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RATIONALE-315研究结果令人鼓舞，替雷利珠单抗为肺癌围术期免疫治疗提供最优解决方案

06月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前肺癌围术期免疫治疗进展显著，多项临床研究取得积极结果，免疫治疗的早期介入和持续应用显著提升了患者的治疗效果和生存期。替雷利珠单抗联合化疗强效缩瘤、有效减少手术创伤，研究结果多次在国际大会公布，为中国肺癌患者提供了新的治疗选择和希望。【肿瘤资讯】特邀河南省人民医院魏立教授解读替雷利珠单抗围术期研究最新数据，共同展望免疫时代下新的治疗模式变革。

本期特邀专家——魏立教授

专家介绍

魏立教授

医学博士，教授，博士生导师

享受国务院特殊津贴专家
河南省中原科技创新人才
河南省优秀专家
河南省人民医院外科学部主任
河南省人民医院胸外科主任
河南省人民医院肺移植中心主任
中国康复医学会外科加速康复分会候任主委
国家卫健委肺移植质控中心专家组成员
河南省医学会胸外科分会主任委员
河南省医学会器官移植分会副主任委员

Q1. 刚刚过去的2024 ELCC，替雷利珠单抗RATIONALE-315研究公布手术相关结果引起了广泛关注，基于此您认为替雷利珠单抗给目前NSCLC围术期免疫治疗的带来的价值和意义有哪些？

RATIONALE-315研究是一项新辅助+辅助免疫全程治疗的III期研究，先后三次在国际大会上进行了数据报道，替雷利珠单抗联合化疗作为围术期治疗方案，40.7%的史上最高pCR率以及显著降低疾病进展/复发风险（EFS HR：0.56）的优异结果为可手术NSCLC患者带来了治愈新希望。2024 ELCC大会上，RATIONALE-315研究的手术结果正式公布，进一步回答了新辅助免疫治疗后手术的开展情况：

◆ 术前实现强效缩瘤

相比化疗组，替雷利珠单抗+化疗新辅助治疗ORR 达到71.2%，超过三分之二的患者在新辅助免疫治疗后实现了肿瘤的缓解和退缩，这为后续手术奠定了良好的基础。

◆ 有效减少手术创伤

从手术方式来看，替雷利珠单抗+化疗组患者接受微创手术的比例更高（60% vs 50%），接受开胸手术(34% vs 40%) 和微创转开胸比例（6% vs 9%）更低；从手术类型来看，替雷利珠单抗+化疗组的全肺切除比例更低(8% vs 12%)；肺叶切除比例更高（71% vs 61%）（图1-2），提示替雷利珠单抗+化疗新辅助治疗能够有效减少手术创伤，为患者更好的保留肺功能。从手术操作时长来看，替雷利珠单抗+化疗组与化疗组的中位手术时间一致（2.7h vs 2.8h），两组患者住院时间中位值均为7.0天，表明替雷利珠单抗+化疗新辅助治疗并未延长外科手术时间和患者住院时间。

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图1. 手术方式

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图2. 手术类型

◆ 不影响手术时机

替雷利珠单抗+化疗组接受手术的患者比例更高，达到了史上最高的84.1%，其中因疾病进展或不良反应取消手术的比例仅为5.4%，为同类研究最低，最大化患者接受根治性手术的机会。替雷利珠单抗+化疗和化疗组的手术延期发生率分别为16.3%和12.7%，其中因为AE导致手术延期的比例低，仅为6.3%和3.5%，且大部分延长时间都不超过2周，末次新辅助治疗至手术的中位时长两组相近（5.5周vs 5.3周），因此，手术时机未受到新辅助免疫治疗的影响。

◆ 围术期免疫治疗整体安全可控

手术相关不良事件的发生率两组患者相似，分别为63.7%和61.3%，且大部分为1-2级，≥3级手术相关不良事件发生率分别为11.1%和15.6%，提示替雷利珠单抗+化疗新辅助治疗未增加手术并发症的发生风险，整体安全性可控。

综合本次报道的手术治疗结局数据来看，术前接受新辅助替雷利珠单抗+化疗，不影响手术的可行性、手术时机以及切除的范围和完整性，也未增加术后并发症。基于RATIONALE-315研究优异的有效性和可靠的安全性， 2024年CSCO非小细胞肺癌指南新增II级推荐替雷利珠单抗联合含铂化疗作为可手术NSCLC围术期的治疗选择。手术叠加药物治疗，让外科治疗如虎添翼，相信未来有更多的患者可以从新的治疗模式中获益。

Q2. 以RATIONALE-315研究为代表的众多III期临床研究充分证实了免疫治疗用于NSCLC围术期治疗所带来的获益，作为胸外科专家，您会如何看待围术期全程免疫治疗的价值？

作为胸外科医生，我们应该提醒患者正确看待手术的作用。能够手术切除，对患者来说就像吃了一颗定心丸，但手术作为一种局部治疗手段，仅能切除局部的病灶和受累的淋巴结，却无法清除术前已经存在的“微小转移灶”，因此，做了手术不等于高枕无忧。“微小转移灶”是什么概念呢？就是指用常规的形态学检测方法（主要是影像学）检测不到的肿瘤病灶，那么手术台上的医生靠肉眼更加难以发现，这些就被称为“微小转移灶”。虽然看不见，但患者体内确实已有癌细胞的存在了，可能此时肿瘤的治疗已经达到初步缓解了，但是“微小转移灶”像躲过一劫似的，仍然隐藏在体内，也就成为术后复发的直接原因。“微小转移灶”还有一个特点是原发肿瘤切除后，它的增生变得更加活跃。所以，临床中遇到有些肿瘤患者术后短时间内就复发了。

多项免疫新辅助治疗临床研究都开展过ctDNA检测相关分析，普遍显示新辅助治疗后患者ctDNA水平的下降甚至完全清除，这与更高的MPR/pCR率及患者更好的长期预后有关，因此，新辅助免疫治疗的意义在于不仅可以缩瘤降期，提高手术率，减少手术创伤，还可以通过激活CD8+T细胞寻找游离的肿瘤细胞，消除微转移，延长生存。术后辅助免疫治疗同样重要，当原发肿瘤切除后，剩余的循环肿瘤特异性CD8+T细胞和转移灶部位的T细胞增加，清除残留的肿瘤组织，分化出的记忆CD8+T细胞可以继续发挥控制微转移灶的作用。尽管目前没有头对头的研究对比，但有研究的亚组分析提示，与未接受辅助治疗的患者相比，接受了PD-1辅助治疗患者的EFS获益趋势更大，换句话说，新辅助+辅助免疫的全程治疗可以进一步提高患者的生存获益。

早中期肺癌患者的分期跨度大，个体差异较大，建议结合患者的具体特征，通过免疫组化、病理特征，影像学特征，血液活检等多维手段评估围术期免疫治疗疗效，选择合适的围术期治疗方案，将对患者的预后有极大帮助。

Q3. 免疫治疗开启了NSCLC围术期治疗新时代，让更多患者有机会实现治愈，这对胸外科领域带来了哪些机遇和挑战？

新的治疗模式更新势必会带来治疗理念的更新，免疫治疗开启NSCLC围术期治疗新时代的同时，也对外科的临床实践和多学科协作提出了更高的要求。主要体现在患者的筛选和评估、手术切除方式以及术后管理等方面。首先，患者是否具备手术条件通常由外科医生来确定，不同分期的首选治疗方式不完全相同，总体来说I-II期患者手术为首选治疗，III期患者异质性较强需要与内科/放疗科进行多学科会诊评估。其次，术前的评估和分期也是由外科医生制定的。外科医生根据患者的临床分期，功能状态等确定手术指征和手术方式等，如果患者做过新辅助免疫治疗，需要进行更加详细的术前评估，充分做好术前准备。术中操作也是外科医生的竞技场。手术方式的选择，术中淋巴结以及术后并发症的处理等，也都是考验外科医生的地方。最后，患者术后的治疗要基于手术的切除和患者的个体情况，术后辅助免疫要比新辅助的时间更久，如何保证患者接受持续的规范化治疗同样是对外科医生不小的挑战。

现有的临床研究能够回答治疗获益、治疗模式等问题，但随着免疫治疗应用的深入，围术期免疫治疗仍有许多值得探索和提升的空间，如对于初始不可手术NSCLC的转化治疗效果如何，新辅助免疫治疗前是否需检测EGFR/ALK等驱动基因突变等，现有临床研究的相关亚组分析普遍样本量偏小，还无法回答这些“实操”层面的困惑。期待外科医生在研究领域发挥特长和优势，共同推动肺癌患者早日实现真正的治愈。

Q4. 替雷利珠单抗作为中国创新药物的代表，在肺癌治疗领域成绩显著，您如何评价中国创新药物为全球肺癌治疗变革带来的贡献?

回首过往，替雷利珠单抗自2019年在我国获批上市至今将近5年，作为中国创新药物的领航者，替雷利珠单抗不负众望，相继在肺癌等多个肿瘤类型中展现出治疗潜力。在NMPA获批的13项适应症中，有3项非小细胞肺癌（NSCLC）适应症，覆盖：晚期肺鳞癌的一线治疗、晚期非鳞癌的一线治疗和晚期NSCLC经治患者的免疫治疗，都已经进入医保。同时，广泛期小细胞肺癌一线治疗和可切除非小细胞肺癌围术期治疗的适应症申请均获受理。

就在前不久，基于RATIONALE-307、RATIONALE-304和RATIONALE-303三项注册III期临床研究，欧盟委员会（EC）正式批准了三项替雷利珠单抗用于一线和二线及以上治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的适应症，让替雷利珠单抗成为了首个且唯一海外获批NSCLC适应症的中国自主研发的PD-(L)1单抗药物。

替雷利珠单抗此次在欧盟获批肺癌适应症是国内自主研发创新药物出海的又一里程碑，不仅丰富了欧洲肺癌患者的免疫治疗药物选择，更充分肯定了中国创新药物的实力和中国研究者的科研水平。展望未来，我们有理由相信随着替雷利珠单抗持续发力，推动其在肺癌患者中不同阶段的治疗应用，更多肺癌患者能够从替雷利珠单抗的治疗中获益。

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-高惠