作为肿瘤领域最高水平的世界级学术盛会之一，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在近期成功召开，为全球肿瘤领域专家学者带来了丰富的学术盛宴。
本届会议期间，曲氟尿苷/替匹嘧啶（TAS-102）贡献了4项最新研究成果，夯实了TAS-102在转移性结直肠癌（mCRC）治疗领域的基石地位。此前，TAS-102顺利进入我国最新版医保药品目录，并在最新更新的《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南（2024版）》获三线治疗的I级推荐。可以预见，TAS-102未来将以更高的药物可及性、更广泛的循证医学证据惠及我国更多mCRC患者。
为了更好地指导临床实践，我们特邀昆明医科大学第一附属医院董超教授分享TAS-102在2024 ASCO期间公布的最新研究成果，以期促进TAS-102在临床的合理应用。
昆明医科大学第一附属医院 肿瘤内科 科主任
云南省兴滇人才 名医专项，青年拔尖人才，肿瘤学科带头人
中国临床肿瘤学学会（CSCO）青年专家委员会 常委
中华医学会肿瘤学分会 青年委员
中国临床肿瘤学学会（CSCO）胃癌专家委员会 委员
中国临床肿瘤学学会（CSCO）老年肿瘤防治专业委员会 委员
中国临床肿瘤学学会（CSCO）肿瘤心脏病学专家委员会 委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会青委会 副主委
中国抗癌协会整合肿瘤学分会委员会 委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肠外与肠内营养专委会 委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会多学科诊疗MDT专委会 委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗青委会 委员
国家胃癌质控专家委员会 委员
主持国家自然科学基金项目和云南省基础研究重点项目
研究一（摘要号3536）
呋喹替尼联合曲氟尿苷/替匹嘧啶（TAS-102）三线治疗mCRC患者的疗效和安全性：一项单臂、多中心、2期研究结果
研究背景及设计：
呋喹替尼和TAS-102是全球范围内用于经治mCRC患者的标准三线用药。SUNLIGHT试验显示，与单独使用TAS-102相比，TAS-102联合贝伐珠单抗可以改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。该研究旨在评估呋喹替尼联合TAS-102三线治疗mCRC的疗效和安全性。
在这项开放标签、单臂、多中心、2期试验（NCT05004831）中，招募了至少两种标准治疗方案失败的mCRC患者。符合条件的患者每4周口服呋喹替尼（4mg，每日一次，第1-21天）和TAS-102（35mg/m²，每日两次，第1-5天，第8-12天），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是无进展生存期（PFS）（RECIST v1.1）。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性（NCI-CTCAE v5.0）。
研究结果：
患者基线：从2022年3月至2023年8月，共招募了50例符合条件的患者。中位年龄为60岁（39-76岁），男性占比58.0%。82%的患者为左半结肠和直肠癌。42.0%的患者有RAS突变，58.0%有肝转移。
既往用药：既往5-FU经治比例为100%，抗VEGF和抗EGFR的经治比例分别为88.0%和26.0%。
疗效评估：截至2024年1月10日，46名患者至少进行了一次肿瘤评估，7名患者仍在治疗中。10.9%（5/46）的患者实现了部分缓解（PR），63.0%（29/46）的患者最佳评效为疾病稳定（SD）。中位PFS为6.46个月（95%CI：4.20-8.62）。6个月、9个月和12个月的PFS率分别为50.9%、25.4%和21.8%。
亚组分析1：RAS突变患者（n=21）、RAS野生型患者（n=16）和RAS状态未知患者（n=13）的中位PFS分别为5.51个月（95%CI：2.43-不可估计）、5.84个月（95%CI：3.97-不可估计）和6.59个月（95%CI：4.79-不可估计）。
亚组分析2：有肝转移（LM）和无肝转移患者的中位PFS相当[6.59个月（95%CI：4.07-8.62]）vs. 6.46个月（95%CI：3.74-不可估计），p=0.77]。中位OS在15.5个月的中位随访时间内尚未成熟。
安全性终点：与治疗相关的不良事件（TRAEs）通常是可管理且可耐受的。最常见的血液学TRAEs（任何级别，3-4级）包括中性粒细胞计数减少（80.0%，52.0%）、白细胞计数减少（70.0%，24.0%）和贫血（54.0%，20.0%）。非血液学TRAEs主要是1-2级，包括食欲减退（22.0%）、乏力（14.0%）、腹痛（12.0%）、腹泻（12.0%）和呕吐（10.0%）。研究报告了1例3级高血压。未观察到与治疗相关的死亡。
研究结论：该研究初步结果表明，呋喹替尼联合TAS-102作为mCRC患者的三线治疗具有良好的耐受性，并显示出令人鼓舞的临床活性。目前研究招募已经结束，未来将展示更长随访时间的OS数据。
研究二（摘要号3558）
曲氟尿苷/替匹嘧啶（TAS-102）联合卡培他滨和贝伐珠单抗一线治疗mCRC：1期TriComB研究结果
研究背景及设计：
对于未经治疗的、不适合一线双药化疗且不可切除的mCRC患者而言，卡培他滨联合贝伐珠单抗是临床治疗的标准选择。体外和体内研究已经显示出卡培他滨序贯TAS-102的协同效应。这项1/2期开放标签、多中心试验评估了TAS-102与卡培他滨和贝伐珠单抗联合治疗mCRC患者的安全性和初步活性。
研究纳入未经治疗、不适合奥沙利铂和/或伊立替康方案的mCRC患者。使用3+3剂量递增设计，以确定TAS-102（第15-19天和第22-26天）与卡培他滨（1000 mg/sqm/BID，第1-14天）和贝伐珠单抗（第1、15天，5 mg/kg）联合使用的推荐剂量（RD），每28天一个周期。根据CTCAE 5.0报告不良事件（AEs），依照RECIST 1.1评估肿瘤反应。
研究结果：
确定RD：研究共招募了11例患者（5例男性，6例女性；中位年龄：77岁，范围：47-84岁）。在前3例患者中（TAS-102，25mg/m2 BID剂量水平），未观察到剂量限制性毒性（DLTs）。在30 mg/m2 BID剂量水平，5例患者中有3例报告了DLTs：2例患者经历了超过7天的剂量延迟，1例患者无法在第一周期内接受至少75%的研究药物剂量。因此，研究人员降低了TAS-102剂量，3例患者接受了25 mg/m2 BID治疗。由于1/6的患者经历了DLT（4级结肠穿孔），RD为25 mg/m2 BID。
初步活性：截至2024年1月，整体人群和推荐剂量人群的ORR分别为72.7%（8/11）和66.7%（4/6）。
表 3/4级不良反应汇总
研究结论：卡培他滨和TAS-102与贝伐珠单抗的序贯组合是可行的。2期研究正在进行中，以评估这种方案在同一患者群体中的抗肿瘤活性。
研究三（摘要号3584）
SUNLIGHT研究事后分析：结直肠癌肝转移（CRLM）对接受曲氟尿苷/替匹嘧啶（TAS-102）联合或不联合贝伐珠单抗治疗的mCRC患者的影响
研究背景及设计：
结直肠癌（CRC）患者在疾病发展过程中可能会出现CRLM，并与患者的预后不良有关。在3期SUNLIGHT研究中，无论肿瘤突变状态、肿瘤侧别和其他与预后不良相关的因素如何，TAS-102联合贝伐珠单抗与单独使用TAS-102相比，都可显著改善难治性mCRC患者的OS。基于此，此项事后分析评估了基线CRLM对SUNLIGHT试验中接受治疗的患者疗效结果的影响。
在这项事后分析中，对有和没有CRLM的患者进行了OS、PFS和DCR的评估。使用Kaplan-Meier方法和对数秩检验比较TAS-102与贝伐珠单抗联合组和TAS-102单药组在每个亚组中的生存差异；使用Fisher精确检验比较DCRs。使用Cox比例风险模型估计OS和PFS的风险比（HRs）。
研究结果：
在SUNLIGHT研究中招募的492例患者中，有382例（77.6%）存在基线CRLM，其中194例被随机分配至TAS-102联合贝伐珠单抗组，188例被随机分配至TAS-102单药组。
在TAS-102联合贝伐珠单抗组中（n=246），有和没有CRLM患者的中位OS分别为10.4个月和不可评估（NE）[风险比（HR）为1.88，P=0.005]。在TAS-102单药组中（n=246），有和没有CRLM患者的中位OS分别为6.5个月和10.9个月（HR为1.75，P=0.002）。
在比较各亚组的治疗效果时，无论患者是否有CRLM，与单独TAS-102单药相比，TAS-102联合贝伐珠单抗可实现更长的OS和PFS。在有CRLM的患者中，OS和PFS的HRs分别为0.61（95% CI: 0.48， 0.77； P<0.001）和0.44（95% CI: 0.35， 0.55； P<0.001）。在没有CRLM的患者中，OS和PFS的HRs分别为0.60（95% CI: 0.35， 1.0； P=0.052）和0.38（95% CI: 0.24， 0.58； P<0.001）。
与TAS-102单药相比，接受TAS-102和贝伐珠单抗联合治疗患者的DCR更高（有CRLM的患者为68.6% vs.38.3%，没有CRLM的患者为73.1% vs.53.5%）。
研究结论：这项分析的结果表明，无论患者基线时是否有CRLM，接受TAS-102联合贝伐珠单抗联合治疗的患者比TAS-102单药治疗的患者有更长的OS和PFS以及更高的DCR。但是由于是否存在CRLM的患者数量不平衡，数据需要谨慎解释。
研究四（摘要号3623）
在MD Anderson INTERCEPT项目中，TAS-102治疗ctDNA定义的微小残留疾病（MRD）的CRC患者与合成对照队列的比较：2期试验结果
研究背景及设计：
循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种具有高特异性和阳性预测价值的新型标志物，用于识别CRC患者中放射学隐匿的MRD。开发以根除MRD并提高疾病治愈率为目标的治疗策略是当下CRC领域未被满足的广泛需求。目前多项研究正在评估MRD作为决定术后辅助疗法强度的生物标志物。然而，在监测期间（包括辅助化疗在内的所有治疗完成后）MRD+患者的治疗可行性和有效性尚不清楚。
在这项2期研究中，监测期间MRD+的II-IV期CRC患者（ctDNA+，但在最近30天内的影像学上无疾病证据）接受了6个月的TAS-102治疗（TAS-102组）。患者来源于MD Anderson INTERCEPT项目，该项目将患者MRD检测与组织信息检测（Signatera）整合到CRC患者的标准治疗中。研究主要终点是6个月ctDNA清除率，次要终点包括3个月ctDNA清除率和无病生存期（DFS）。为了进行比较，通过MD Anderson INTERCEPT项目创建了一个回顾性合成队列（SC），由未参加MRD试验的MRD+患者组成。SC组患者的分期、BRAFmt状态、MSI-H状态和治疗历史与TAS-102组进行了匹配。
研究结果：
从2022年7月22日至2023年11月7日，共有15例MRD+患者接受了TAS-102治疗。基线特征：中位年龄62岁（37-73岁）、可切除IV期患者（80%）、MSS型（100%），BRAF野生型（100%）、接受新辅助疗法（87%）。SC组纳入30例患者，基线特征：中位年龄57岁（32-79岁）、可切除IV期患者（80%）、MSS型（100%），BRAF野生型（100%）、接受新辅助疗法（90%）。
在数据截止时，TAS-102组和SC组3个月时ctDNA不可检测率分别为50%（7/14)和6.7%（2/30）（P=0.0022）。TAS-102组有12例患者ctDNA水平下降（86%），相比之下SC中只有5例（17%）（P<0.0001）。在6个月时，TAS-102组82%患者的ctDNA水平处于或低于先前水平。5例患者（45%）在6个月时维持了ctDNA不可检出，相比之下SC组中只有2例（6.7%）（P=0.0096）。
TAS-102组的中位DFS为9.4个月，SC组为5.8个月。
研究结论：通过监测期间的筛查，可以识别MRD+患者并将他们纳入治疗试验。初步结果表明，TAS-102治疗在短期内诱导ctDNA清除是有效的，并且可能会延长与SC组相比接受额外治疗患者的DFS。然而，如果没有持续清除的证据，治愈分数可能不会进一步提高。未来，研究将展示包括生存数据在内的更新结果。
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