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愈见新力量-乳腺癌专家团线下会议盛大开幕，PI3K抑制剂、ADC引领治疗新篇章

06月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年4月26日，愈见新力量项目的专家团线下会议在重庆隆重举行，本次会议汇聚国内乳腺癌诊疗领域多位知名专家学者，分享国内外最新诊疗进展，为广大乳腺癌领域专业人员提供一个自由的学术交流平台。
本次大会由陆军军医大学第一附属医院齐晓伟教授担任执行主席，齐晓伟教授在开幕致辞中提到，此次论坛不仅是学术交流的平台，更是推动乳腺癌诊疗规范化的重要契机，希望本次大会能够激发新的灵感，推动乳腺癌研究的发展。

HR阳性HER2阴性mBC治疗新选择——PI3K抑制剂研究进展

在华中科技大学同济医学院附属同济医院李兴睿教授的主持下，厦门大学附属第一医院杨清默教授首先分享了PI3K抑制剂在激素受体（HR）阳性HER2阴性转移性乳腺癌（mBC）领域的研究进展。HR阳性乳腺癌的治疗格局一直在稳步衍变，耐药仍是亟需攻克的难题。内分泌治疗（ET）+CDK4/6抑制剂可以显著提高患者的无进展生存期（PFS），但总生存期（OS）获益不一致。真实世界数据证实，哌柏西利+芳香化酶抑制剂（AI）一线治疗1.5年后，30- 60%的患者发生疾病进展；哌柏西利+氟维司群一线治疗1.5年后，50%的患者发生疾病进展。因此，对于HR阳性HER2阴性mBC，需要更具针对性的治疗方案来延长患者的进展时间。

目前乳腺癌内分泌耐药后的治疗选择有限，内分泌耐药机制复杂，旁通路（Crosstalk）可能是内分泌耐药重要机制，包括：上游的HER2/EGFR/IGFR通路激活、下游的MEK/MAPK通路激活、下游的PI3K/AKT/mTOR通路激活。PAM通路的异常大部分是源于PIK3CA基因的突变，PIK3CA基因是乳腺癌中最常发生突变的基因，PIK3CA突变HR阳性HER2阴性mBC患者存在极大的未被满足临床需求。

目前，针对PI3K/AKT/mTOR通路研发的药物包括：选择性PI3K抑制剂（Alpelisib、Inavolisib）、PI3K/mTOR抑制剂（Gedatolisib）、AKT抑制剂（Capivasertib）和mTOR抑制剂（依维莫司）。有证据显示，PI3K+ET+CDK4/6抑制剂三重通路联合阻断可延长HR+BC的治疗获益，逆转内分泌耐药。新一代PI3K抑制剂选择性更强，临床前研究显示Inavolisib对PI3Kα的选择性优于其他PI3K亚型。临床研究证实，Inavolisib联合ET在HR阳性HER2阴性mBC中显示出抗肿瘤活性。另一项INAVO120研究为Inavolisib或安慰剂联合哌柏西利与氟维司群治疗PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性的局部晚期/转移性乳腺癌患者，结果证实Inavolisib +哌柏西利+氟维司群显著改善PIK3CA突变HR阳性HER2阴性mBC患者的中位PFS（15.0个月vs 7.3个月，HR 0.43，P<0.0001），OS期中分析中可观察到明显的获益趋势，客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）观察到有临床意义的改善，Inavolisib +哌柏西利+氟维司群的安全性特征可管理。

ADC繁花似锦抗HER2的治疗突破与挑战

复旦大学附属肿瘤医院张剑教授介绍了抗体药物偶联物（ADC）在乳腺癌治疗领域中的多方突破。抗HER2治疗显著改善HER2阳性早期乳腺癌（eBC）预后，并延长HER2阳性mBC生存，但仍有诸多待解决的问题。ADC作用机制有别于传统药物，可助力乳腺癌治疗取得进一步突破。T-DM1的出现为曲妥珠单抗治疗失败患者带来显著生存改善，成为二线标准治疗，开启繁花似锦的ADC时代。如今，多个ADC药物布局乳腺癌治疗领域，不断拓展治疗纵深，ADC已成为这个时代的热点。

基于独特机制，ADC正在逐一突破未满足的临床需求。HER2阳性患者在新辅助治疗后未达病理完全缓解（non-pCR）患者复发风险更高，即便接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗（PH）双靶新辅助治疗，仍有约40%的患者被评估为non-pCR。KATHERINE研究的亚组分析显示，T-DM1治疗non-pCR各亚组患者均有无侵袭性疾病生存期（IDFS）获益。近半中国乳腺癌患者存在PIK3CA突变，而ADC药物基于独特机制，可克服PIK3CA耐药突变。研究证实，T-DM1显著改善PIK3CA突变患者ORR、PFS和OS，PFS和OS获益不受生物标志物的影响，即使PIK3CA突变、PTEN蛋白缺失人群获益依然明显。CNS转移灶仍给乳腺癌患者带来部分困扰，多个临床研究证实ADC在乳腺癌脑转移治疗中显示出令人鼓舞的疗效。具有旁观者效应的ADC可有效应对肿瘤异质性，对低表达患者有效，但同时带来脱靶毒性风险，需要权衡利弊。

高效低毒是乳腺癌治疗药物的研发热点，为了追求高效低毒，ADC与不同机制药物的联合方案是值得探索的方向。面对耐药，多个经典肿瘤学假说支持序贯使用非交叉耐药药物，以期获得最佳治疗获益。临床前研究证实，ADC耐药后，转换为不同载荷类型的ADC后线序贯治疗仍有效。DESTINY-Breast（DB）01/02研究结果同样证实，T-DM1治疗失败后，后线应用T-DXd仍有效。

讨论环节

随后，重庆市合川妇幼保健院高佳教授和重庆大学附属人民医院柴凡教授围绕Inavolisib的应用和ADC的未来发展进行了讨论。

高佳教授：Inavolisib的联合方案将是未来用药趋势之一。对于ADC药物的临床应用，基层医院更加关注可及性的问题，随着药物纳入医保目录，将会有更多乳腺癌患者受益。

柴凡教授：PIK3CA基因是导致乳腺癌内分泌治疗、化疗和靶向治疗耐药的重要因素，内分泌治疗后疾病进展时应行PIK3CA基因突变检测，但目前国内尚无统一检测标准，检测结果受标本类型、检测方法覆盖基因范围、标本质量等多种因素影响。

小结

目前，ADC除在晚期乳腺癌治疗领域取得突破性进展外，其战线也在逐步前移，在早期领域展开了新的探索，有望为患者提供更多治疗选择。开发新型连接子的前景是非常广阔的，新的连接子的开发将进一步丰富ADC的设计策略，以进一步提高ADC的临床价值。

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责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Awa

07月21日

刘永亮

平遥中都乡卫生院 | 肿瘤内科

HR阳性乳腺癌的治疗格局一直在稳步衍变，耐药仍是亟需攻克的难题。

07月21日

韩宪春

山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科

PI3K抑制剂在激素受体（HR）阳性HER2阴性转移性乳腺癌（mBC）领域的研究进展。HR阳性乳腺癌的治疗格局一直在稳步衍变，耐药仍是亟需攻克的难题。

07月21日

刘洋

中国医科大学附属盛京医院沈阳雍森医院 | 肿瘤内科

PIK3CA基因是导致乳腺癌内分泌治疗、化疗和靶向治疗耐药的重要因素，内分泌治疗后疾病进展时应行PIK3CA基因突变检测