结直肠癌（CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。尽管随着治疗手段的改进、新药物的使用以及分子分型的普及使得CRC患者的整体预后得到改善，但仍存在许多挑战。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种已经获批用于mCRC治疗的新型口服化疗药物，在晚期mCRC的治疗中发挥了重要作用。【肿瘤资讯】特邀张秋月教授、湛达河教授、高会霞教授、罗秀萍教授、梁娟教授与樊涛教授，分享2例从TAS-102的治疗中获益的晚期CRC病例，供读者交流讨论。
病例一：
不适合强烈化疗的患者可从TAS-102的治疗中获益
病例汇报：张秋月教授 华中科技大学同济医学院附属协和医院
病例点评：
湛达河教授 岳阳市中心医院
高会霞教授 许昌市中心医院
武汉协和医院肿瘤科主治医师
目前从事消化系统肿瘤的基础研究和临床工作
擅长消化系统恶性肿瘤的化疗，放疗，靶向和免疫治疗等综合治疗
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：男，43岁
主诉：结肠癌综合治疗4年11个月
病史：2019.5.30患者于外院行“腹腔镜辅助根治性右半结肠切除+粘连松解术”。术后病理示：（右半）结肠中-低分化腺癌（pT2N3M0）。术后患者行XELOX方案化疗6周期（末次化疗时间为2019.11）。2020.10.21胸部CT示：双肺多发微结节，部分较前为新增。2021.1.30胸部CT示：双肺多发微结节，较前双肺下叶微结节增大。2021.3.3行PET/CT示：1.结肠术后，吻合口代谢轻度增高；2.双肺下叶散在微结节，代谢无增高，结合病史不排除肿瘤转移可能。2021.4.9肺CT示：右肺下叶背段见大小为7*6mm实性结节影，左肺下叶前内基底段见大小为7*5mm实性结节影，右肺下叶前基底段见大小为7*6mm实性结节影，不排除转移瘤可能。
图1 2021年4月9日肺CT
2. 治疗经过
一线治疗：
2021.4.15行folfiri方案化疗1周期。
基因检测：KRAS、NRAS、BRAF基因均为野生型，MSS，HLA分型杂合。
2021.4.29至2021.7.11行folfiri+贝伐珠单抗化疗5个周期。
因患者无法耐受，2021.9.16至2021.10.29调整治疗方案为卡培他滨+贝伐珠单抗治疗3个周期，期间间断复查影像，疗效评估SD。后患者自行停止治疗。
2022.7.13复查MR示：肝脏S6段小结节，约8mm，较前新发，转移瘤可能性大；右肾水平右侧腹壁可见约5mm小结节状强化灶，不除外转移瘤可能。肺CT示：双肺散在结节，考虑为转移瘤，较前明显增大。
2022.7.22至2022.10.29行5-FU+贝伐珠单抗治疗7周期，疗效评估SD。后患者因疫情停止治疗。
二线治疗：
2023.4.12复查MR示：肝脏S6段小结节，较前明显增大，考虑肝转移瘤；右肾水平右侧腹壁小结节状强化灶，较前增大，考虑转移灶。肺CT：双肺转移瘤，双下叶部分病灶较前增大，最大者位于左肺下叶外基底段。整体评估患者病情进展。经和患者沟通后开始二线治疗。
2023.4.23至2023.12.13行TAS-102+贝伐珠单抗（双周方案）治疗16周期。
图2 TAS-102联合贝伐珠单抗用药10周期，疗效评价SD
图3 TAS-102联合贝伐珠单抗用药16周期，右侧腹壁转移灶较前增大
2023.12.20始行右肾旁结节放疗，36GY/12F。后患者停止治疗2个月。
2024.3.4复查显示肝脏及肺部病灶缓慢进展。2024.3.6至今行TAS-102+贝伐珠单抗+特瑞普利单抗治疗2周期。
3. 病例小结
该患者为43岁中年男性，诊断为结肠癌术后伴肝、肺及腹壁多发转移。患者2019年5月行结肠癌根治术，术后完成了规范的6周期辅助化疗。术后17个月，患者出现肺转移，经过评估后，开始系统姑息一线治疗。PFS 6个月后，患者因自身原因自行停止治疗。治疗停止后9个月复查，提示疾病进展。给予治疗取得了3个月的PFS后，患者因疫情缘故再次中断治疗。6个月后复查，提示疾病再次进展。二线治疗采用了TAS-102联合贝伐珠单抗，PFS 8个月。患者再次停止治疗。2个月后疾病缓慢进展。后续的治疗在SUNLIGHT方案基础上增加了特瑞普利单抗，目前已用药2周期，暂未进行疗效评估。
岳阳市中心医院肿瘤科二区副主任
湖南省肝癌精确放射治疗委员会副主委
湖南省医学会消化道肿瘤治疗委员会 委员
湖南省医学会肿瘤放射治疗委员会 委员
岳阳市医学会第一届微创治疗委员会副主委
岳阳市医学会第一届肿瘤放射治疗委员会副主任
岳阳市医学会肿瘤综合治疗委员会委员
主持市级课题一项，省级课题一项，发表论文多篇，其中SCI二篇
许昌市中心医院肿瘤内科三病区
河南省放射肿瘤治疗专业委员会青年委员
河南省医学会妇科肿瘤分会放射治疗组委员
河南省抗癌协会肿瘤分子医学专业青年委员会副主任委员
河南省消化医学学会大肠癌精准治疗委员会常委
河南省呼吸与危重症学会呼吸道肿瘤放疗分会常委
许昌市医学会肿瘤专业委员会常委
湛达河教授：目前临床中使用TAS-102的患者比例正在持续增加，尤其是高龄患者、无法耐受伊立替康等传统静脉化疗药物的患者，因为SUNLIGHT方案在保证疗效的同时还可以更大程度地减轻化疗带来的副作用，提高患者的治疗依从性。未来TAS-102进入医保后，一线、二线用药的比例可能会继续增加。该例患者在充分评估过后，二线给予患者TAS-102联合贝伐珠单抗的方案，患者耐受性良好，并取得了8个月的PFS。
高会霞教授：该例患者的治疗规范，但患者个人的治疗依从性较差，中途多次停止治疗，患者无法耐受静脉化疗可能是降低患者依从性的一大原因。二线治疗采用TAS-102联合贝伐珠单抗后获益显著，且耐受可。后续如果疾病再次进展，由于患者使用贝伐珠单抗的时间很长，可以尝试TAS-102联合呋喹替尼治疗。
病例二：
高龄患者无法耐受静脉化疗？口服TAS-102后PFS已超13个月！
病例汇报：罗秀萍教授 宜昌市中心人民医院
病例点评：
梁娟教授 益阳市中心医院
樊涛教授 湖北省中西医结合医院
宜昌市中心人民医院肿瘤四科主治医师
毕业于广西医科大学七年制肿瘤学专业、发表SCI论文3篇、熟悉常见恶性肿瘤的放化疗
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：男，67岁
主诉：乙状结肠肠癌综合治疗2年余。
病史：2021.6.9因“大便带血伴肛门坠胀半年”就诊。肠镜：肛门2-8cm巨大新生物。病理：（直肠）腺癌伴坏死。基因检测：KRAS、NRAS、BRAF全野生型。盆腔MR：直肠中下段肠壁增厚，最大层面大小约为3.6cmx1.8cm，纵径为5.1cm，病变环绕肠管3/4周径，远端距肛缘约5.8cm，增强扫描呈明显不均匀强化，累及周围脂肪间隙。肝脏MR：肝内多发稍长T1稍长T2信号结节肿块影，部分融合，大者（S7段）大小约4.9cmx3.4cm，边缘呈环形强化， DWI 呈高信号， ADC 值减低。
既往史：无特殊疾病史。否认药敏史等。
个人史：无吸烟、饮酒史。
家族史：父母已故，原因不详，否认家族性遗传病史。
临床诊断：
1）直肠下段腺癌 cT3NxM1 IV期
2）肝转移
2. 治疗经过：
一线治疗：
2021.6.16、2021.7.19予以西妥昔单抗+FOLFOXIRI化疗2疗程，患者出现严重的呕吐、腹泻，患者自行停药，中断治疗半年。
2022.2.17开始予以帕博利珠单抗+替吉奥治疗4疗程，疗效评价PD。因患者一般情况较差，拒绝继续治疗。治疗中断9个月，2022.12.15复查，肿瘤持续进展。
二线治疗：
由于患者出现严重的便血和重度贫血，行4次TACE+直肠上动脉栓塞术。2023.3.30开始接受TAS-102+西妥昔单抗治疗，2023年7月疗效评价大PR（图4）。2023年12月考虑肝脏病灶进展（图5），予以肝肿瘤微波消融治疗。2023.12.12至今予以西妥昔单抗+TAS-102维持治疗，疗效SD。
图4 疗效评价大PR
图5 肝脏病灶进展
3. 病例小结：
该患者为67岁老年男性，诊断为直肠下段腺癌伴肝转移（cT3NxM1 IV期）。患者初诊时已有严重的便血症状，且已经出现肝转移。综合评估过采用系统药物治疗，但患者难以耐受静脉化疗药物的副反应，两次中断治疗。换用TAS-102联合西妥昔单抗后，患者的耐受性大幅提高，目前PFS已超过13个月，一般状况良好，生存获益仍在持续。
益阳市中心医院肿瘤科病室主任
益阳市抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员
湖南省抗癌协会分子靶向治疗委员会委员
湖南省抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员
湖南省健康管理学会第一届肿瘤免疫与靶向治疗管理专业委员会委员
湖南省国际医学交流促进会精准放疗与人工智能专业委员会委员
湖北省中西医结合医院肿瘤血液科主任
武汉市肿瘤重症鉴定专家
湖北省医学生物免疫学会肿瘤专委会委员
湖北省神经科学学会脑胶质瘤专业委员会常委
湖北省医师协会肿瘤医师分会第三届委员会委员
湖北省科普作家协会医学科普创作专业委员会肿瘤分会委员
湖北省临床肿瘤学会第一届生活方式医学专家委员会常委
第二届中国医药教育协会介入微创治疗专业委员会委员
梁娟教授：该患者的诊疗思路明确，目前也取得了比较好的治疗效果。患者最初的治疗目标是NED，采用了西妥昔单抗+FOLFOXIRI化疗方案，但因患者出现严重的消化道不良反应，停止治疗。对于以NED为治疗目标的患者，也可在MDT充分评估下，考虑增加局部放疗，通过放化疗相结合的方式，更好地实现NED目标。
樊涛教授：该病例的诊疗规范，但是因为患者个人原因以及对化疗耐受不佳，患者的治疗多次中断。二线治疗换用TAS-120联合西妥昔单抗后，患者在较短的时间内就实现了大PR，之后病灶也始终保持稳定。更重要的是，患者在用药过程中，耐受性良好，未发生严重的、无法耐受的不良反应。值得一提的是，在实现大PR后，可在MDT充分评估下进行肝脏的局部处理，进一步减少肿瘤负荷，为改善患者的预后带来积极影响。
总结
新型口服化疗药TAS-102为晚期CRC治疗提供更多选择
TAS-102作为一类新型5-FU类化疗药物，可以在mCRC的治疗中单药或尝试联合使用，此前在与贝伐珠单抗的联合临床探索中取得了很好的疗效。SUNLIGHT研究中贝伐珠单抗+TAS-102取得了10.8个月的中位OS，目前该方案也已经被《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南》推荐为三线治疗的I级推荐[1]。
同时，由于TAS-102的不良反应发生率低、口服给药的特性，在无法耐受静脉化疗的群体中，也发挥着越来越重要的作用。作为一项多国、多中心、随机、开放标签的II期临床研究，TASCO-1研究[2]累计入组153例患者，TAS-102联合贝伐珠单抗的生存获益优于卡培他滨联合贝伐珠单抗对照组（中位PFS：9.23月 VS 7.82月；中位OS：22.31月 VS 17.67月）。TASCO-1研究提示，TAS-102+贝伐珠单抗对不可切除的、不适合强烈治疗的未治疗mCRC患者具有良好的生存获益，且安全可耐受。
在另外一项多中心、单臂、II期研究KSCC 1602研究[3]中，TAS-102联合贝伐珠单抗一线治疗老年mCRC也展示了显著的生存获益，在入组的37例患者中，ORR达到40.5%，DCR达到86.5%。中位PFS为9.4个月，中位OS为22.4个月。《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南（2024版）》基于SOLSTICE研究结果，在姑息一线治疗中，针对不适合强烈治疗患者，新增了TAS-102+贝伐珠单抗的方案推荐[1]。
本期病例1和病例2的患者都因静脉化疗药物的不良反应而中断治疗，在换用TAS-102之后，两例患者都取得了较为满意的生存获益，更重要的是，在治疗过程中未发生严重的不良反应，保证了治疗的连续性。相信TAS-102将成为更多无法耐受强烈化疗的晚期CRC患者的治疗新选择。
[1]CSCO 结直肠癌诊疗指南（2024版）
[2] Van Cutsem E， et al. Ann Oncol. 2020 Sep;31（9）:1160-1168.
[3] Oki E， et al. Cancer Med. 2021 Jan;10（2）:454-461.
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