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RAD51预测卵巢癌PARP抑制剂疗效展现出良好潜力，或可纳入临床指导精准治疗

2024年06月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前临床实践中尚无可有效预测聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）敏感性的生物标志物。随着 PARPi 维持治疗在卵巢癌，特别是BRCA突变或同源重组修复缺陷（HRD）患者中的广泛应用，准确识别PARPi原发性耐药或获得性耐药成为临床关注热点。近期，Front Oncol期刊在线发表的一项研究显示，同源重组蛋白RAD51可有效预测卵巢癌 PARPi 敏感性^[1]。

研究背景

循证研究证实，PARPi一线维持治疗可显著提高BRCA突变卵巢癌患者无进展生存期 (PFS)[2]，使得维持治疗成为卵巢癌不可或缺的治疗环节。然而，临床中应用PARPi仍存在尚待解决的问题，比如，如何识别PARPi耐药的患者；PARPi获得性耐药的机制等。

RAD51 是同源重组（HR）DNA修复通路中的关键效应因子。RAD51 蛋白可被 BRCA2 募集到 DNA 断裂处，并形成侵入同源染色单体的均聚丝，并作为HRR模板。同源重组修复正常（HRP，homologous recombination proficiency）可通过RAD51 免疫荧光 (IF)或免疫组化(IHC)评估。但目前，尚无在PARPi治疗患者组织样本中进行RAD51 IHC评估的研究。本研究旨在探讨 RAD51 IHC 预测接受 PARPi 治疗卵巢癌患者原发性耐药和获得性耐药的潜力。

研究方法

从韩国首尔延世癌症中心招募2017年9月至2022年6月期间接受 PARPi治疗并在PARPi 治疗前（PARPi前）和/或 PARPi 治疗进展后（PARPi后）留取组织样本的卵巢癌患者。

使用 Geminin（G2/S 期标志物）和 γH2AX（DNA 损伤标志物）阳性免疫组化半定量评分系统评估 RAD51 IHC 表达，20是RAD51 H临界值，RAD51 H 分数 <20 为低RAD51，RAD51 H 分数 ≥20为高RAD51。使用 cox 比例风险回归模型评估 RAD51 H 评分以及其他相关预后变量对 PARPi 疾病进展的影响。显著统计学意义设定为P < 0.05。

研究结果

共从 59 名患者中收集90份组织样本。排除低 γH2AX（DNA 损伤标志物物）或低 Geminin（G2/S 期标志物）表达肿瘤样本后，对56名患者的 72 份组织样本进行分析。

图1. 研究流程图

患者基线特征

绝大多数患者为晚期高级别浆液性卵巢癌。94.6%的患者具有BRCA突变，并在维持治疗（78.6%）中接受奥拉帕利（67.9%）治疗。

表1. 患者基线特征

RAD51评分对PARPi治疗患者PFS的影响

总体中位 RAD51 H 分数为 15（范围：0-90）；PARPi 前样本（n = 54）中位 RAD51 H 分数为 10（0-190），PARPi 后样本（n=18）中位 RAD51 H 分数为 27.5（5-170）。在维持治疗阶段，PARPi 前样本中 RAD51 评分中位数为 10 (0-190)，PARPi 后样本中 RAD51 评分中位数为 25 (5-80) ( P = 0.071)。

针对 PARPi 应答情况评估PARPi前RAD51 IHC 结果。结果发现，在所有患者中，低RAD51患者的 PFS（中位 7.23 个月，95% CI：4.14 -未达到）明显优于高RAD51 患者（中位 14.9 个月，95% CI：13.11-未达到）（P = 0.006）。进一步亚组分析显示，BRCA突变患者 ( P = 0.029) 和在维持治疗中接受 PARPi 的患者 ( P = 0.004)均可观察到类似结果。多变量 cox 比例风险回归模型分析显示，RAD51 H 分数和gBRCA状态是 PARPi 维持治疗疗效的独立预测因子。

图2. 基于RAD51分数分层的患者PFS

在对PARPi前和PARPi后组织样本进行匹配的15例患者样本中，9/15 (60%) 的患者PARPi暴露至出现进展期间RAD51 H 评分有所增加。在10名PARPi治疗前低RAD51的患者中，8 名患者（80%）在 PARPi 进展后 RAD51 H 评分增加，其中 6 名患者（60%）从低 RAD51 转变为高 RAD51。

在14 名PARPi 治疗前和治疗后均有可用 ctDNA数据的患者中，基于复发后新发生的突变对获得性耐药机制进行分类。结果发现，HR功能恢复导致耐药的患者RAD51 H 分数较高。

图3. 不同耐药机制的 RAD51 H 分数

研究结论

除胚系BRCA突变外，评估 HR功能状态对于原发耐药（影响PARPi 治疗初始疗效）和获得性耐药（对 PARPi 疾病进展后的后续治疗具有影响）具有重要临床意义。该研究是首个报道RAD51 IHC 作为卵巢癌 HR 功能恢复获得性 PARPi 耐药生物标志物的研究，数据显示，RAD51 IHC 状态可以有效预测BRCA突变患者对 PARPi 治疗的反应。此外，在匹配的 PARPi 前、PARPi 后组织样本中，RAD51 H 分数在进展后增加，展现出用于PARPi 进展后治疗分层的潜力。RAD51 IHC 操作方法便捷且具有成本效益，可通过常规病理检测评估，未来值得进一步探索、验证。一旦经过验证，RAD51 IHC 将有助于对患者进行分层，识别具有BRCA突变但可能对 PARPi 反应不佳的患者，并为 PARPi 进展后选择后续治疗提供指导。

参考文献

1. Kim YN, Kim K, Joung JG, Kim SW, Kim S, Lee JY, Park E. RAD51 as an immunohistochemistry-based marker of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor resistance in ovarian cancer. Front Oncol. 2024 Apr 25;14:1351778.
2.Tew WP, Lacchetti C, Kohn EC, Panel PIitMoOCGE . Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors in the management of ovarian cancer: ASCO guideline rapid recommendation update. J Clin Oncol. (2022) 40:3878–81.

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批号：CN-136030

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Rex