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【超凡联盟】林琳教授：肺癌围术期治疗泛谈，靶免双管齐下，多模式探索

06月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多年来，以铂类为基础的辅助化疗一直是非小细胞肺癌（NSCLC）围手术期治疗的主要手段。近年来，围术期靶向、免疫治疗也实现了长足发展。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院林琳教授进行专访，剖析当前肺癌围术期治疗现状，发表对围术期治疗临床研究替代终点的看法，并展望该领域未来探索方向。

本期特邀专家—林琳教授

林琳

博士，副主任医师

中国医学科学院肿瘤医院内科
北京肿瘤防治研究会肺癌分委会常委
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会常委
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专委会常委
中国医药教育协会化疗专业委员会委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会委员
医促会肿瘤内科分会委员
医促会神经内分泌肿瘤分会青年委员
北京市奖励基金会肺癌青委会委员
《山东医药》审稿专家
《临床药物治疗》青年编委
承担多项国际国内临床研究

围术期免疫全程治疗突破不断，靶向治疗探索集中于辅助治疗阶段

林琳教授：在非小细胞肺癌（NSCLC）的围术期治疗中，以手术为节点：手术前进行新辅助治疗，手术后则进行辅助治疗。既往辅助治疗主要依赖于术后辅助化疗，部分Ⅲ期患者还会接受辅助放疗。进入21世纪后，随着越来越多的驱动基因被发现，基因检测结果已成为术后辅助治疗选择的重要依据。

对于携带驱动基因的患者，尤其是EGFR突变阳性的患者，多项临床研究，包括国内的ADJUVANT研究和EVAN研究，已经证实了术后使用一代TKI辅助治疗带来的获益。此外，ADAURA研究也验证了三代EGFR TKI奥希替尼在术后辅助治疗中的临床获益，无论是在无病生存期（DFS）还是总生存期（OS）方面，患者均取得了非常好的疗效。

在新辅助治疗领域，既往涉及新辅助化疗、新辅助放疗、新辅助化放疗，随着免疫治疗的兴起，新辅助免疫联合化疗已成为驱动基因阴性患者治疗的新焦点，并取得了显著进展。CheckMate816研究是新辅助免疫联合化疗模式的典型代表，该研究证实了纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗能够改善患者的近期客观缓解率（ORR）、病理完全缓解（pCR）率和主要病理缓解（MPR）率。

IMpower010研究展示了术后辅助免疫治疗的潜力，对于PD-L1阳性表达的NSCLC患者，在辅助化疗后使用阿替利珠单抗进行免疫辅助治疗，可以有效延长无病生存期（DFS）。

2023年，“夹心饼式”或“三明治式”全程治疗模式成为了一大亮点，这种模式覆盖了整个围术期，即术前新辅助免疫联合化疗，术后免疫维持治疗。

AEGEAN研究是最早展示这种全程治疗模式潜力的临床试验之一，随后，包括Neotorch、CheckMate77T、RATIONALE-315在内的多项研究进一步证实了这一模式的临床益处。特别值得一提的是RATIONALE-315研究，替雷利珠单抗组的术前ORR超过70%，pCR率高达41%，MPR率达56%。而CheckMate816研究中纳武利尤单抗联合化疗所达到的pCR率约24%。RATIONALE-315研究中替雷利珠单抗在新辅助治疗阶段所展现的ORR提升和病理缓解效果均令人鼓舞，同时新辅助免疫联合化疗的引入并未增加手术切除的难度，手术切除率保持在84.1%的高水平，显示出良好的安全性和有效性。目前，该研究已经报告了无事件生存期（EFS）的阳性结果，我们期待在更长时间维度的随访下，这些益处能够转化为OS获益。

我们也期待“三明治”或“夹心饼式”的治疗模式能够改变现有的治疗指南，成为临床上的有效治疗选择，为患者带来更多治疗希望。

OS仍是最终目标，多种替代终点助力新药、新方案更快惠及患者

林琳教授：在抗肿瘤药物的临床研究中，OS是衡量疗效的金标准。然而，对于早期NSCLC患者，在根治性治疗后通常有较长的生存期，这意味着观察OS作为研究终点需要较长时间，这可能延缓新药或治疗模式的临床应用。

监管机构，如美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）以及我国的药品监督管理局（NMPA），均希望安全有效的药物能够快速通过审批流程，以满足临床需求。因此，在临床研究中，采用了一系列替代终点，这些终点得到了监管机构的认可，可以在较短的时间内评估治疗效果。

在围术期治疗中，病理缓解指标如pCR或MPR成为了重要的替代指标，如果切除的组织样本中已无活肿瘤细胞残留，则认为达到了pCR。荟萃分析表明，达到pCR的患者预后良好，5年OS率为63%。此外，EFS或DFS也是主要的替代终点，它们可以通过较短时间的随访更早获得结果，并且多项临床研究结果已经表明DFS获益能转化为OS获益。

在整个临床研究过程中，OS仍是我们追求的最终目标，但通过替代终点的应用，我们可以加速安全有效的药物和治疗方案的临床应用，从而更快地惠及患者。随着随访时间的延长，我们将进一步验证OS的表现，并通过新药临床研究的成果，最终改善患者的治疗结局。

个体化、精准化医疗时代，肺癌围术期治疗的未来方向

林琳教授：如今肺癌治疗已经迈入了个体化和精准化治疗的时代，生物标志物（Biomarker）的筛选变得尤为关键。对于围术期而言，如何精准筛选出最有可能从治疗中获益的人群，以及选择最佳的围术期治疗模式，这些问题的解答都需要依赖于更多的循证医学证据，需要开展相关的大样本、前瞻性、随机对照的临床研究进行针对性探索。

优势人群的筛选是探索的重要方向，这不仅有助于从医药经济学角度降低治疗成本，还能更精准地筛选出能够从特定治疗模式中获益的人群。这不仅能够使更多患者受益，同时也能减轻患者的经济负担，以及国家层面的经济压力。

在围术期靶向治疗方面，目前大量证据集中在EGFR突变患者接受EGFR TKI辅助靶向治疗上，这些患者的生存获益已经得到证实。对于ALK阳性的患者，阿来替尼辅助治疗的ALINA研究也取得了阳性结果，期待随着随访时间的延长，这些结果能够最终改写指南。

最佳治疗模式的设置则是对于个体化治疗的追求。新辅助治疗阶段的目标是实现肿瘤降期，同时尽量减少治疗带来的毒性反应，避免对手术造成不利影响，如果新辅助治疗的并发症导致手术推迟或取消，那么患者从新辅助治疗中获得的益处将非常有限。此外，原发耐药的患者也很难从新辅助治疗中获得更大的益处。

在“夹心饼”式围术期免疫治疗III期临床研究中，术前应当设置3周期还是4周期的新辅助治疗，也未能达成一致，而RATIONALE-315研究采用了3~4周期的灵活设置，通过这些治疗模式的探索，为每位患者提供更加个性化的治疗方案。

此外，许多患者对化疗不良反应存在担忧，追求联合治疗方案“Chemo-free”也是近年来肿瘤治疗中的重要方向，例如靶向新辅助或靶免联合等治疗模式。

总之，围术期治疗还有很多问题待解决，期待看到更多的临床研究开展，用循证医学证据一一回答我们的疑惑，为患者提供更为个体化的围术期优化治疗方案，带来长生存希望。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

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