复旦大学附属肿瘤医院妇科
主治医师，肿瘤学博士
上海市抗癌协会会员
主持国家自然科学基金青年科学基金项目、上海市抗癌协会青年医生“雏鹰”项目等
亚洲妇科肿瘤协会（ASGO）授予2021年度妇科肿瘤最高荣誉奖
相关研究成果发表于Cancer Research、Oncogene、Carcinogenesis、 Journal of Gynecologic Oncology等国际权威期刊，累计影响因子达91.8分
相关研究成果在GAP，IGCS，ASGO等国际会议口头发言和壁报交流
ASCO2024解读文献
Abstract 5520
Secondary cytoreduction followed by chemotherapy versus chemotherapy alone in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (SOC-1): A final overall survival analysis of a multicenter, open-label, randomized, phase 3 trial
SOC-1研究：铂敏感复发卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术对比单纯化疗的研究：一项多中心、开放标签、随机、3期试验的最终总生存率分析
摘要
背景
二次肿瘤细胞减灭术在铂敏感复发卵巢癌患者中被广泛应用，但在先前发表的研究中，其生存结果存在争议。
方法
这项多中心、开放标签、随机的3期试验主要在中国的四个学术中心开展。符合条件的患者必须满足年龄≥18岁，铂敏感复发，并根据先前报道的国际模型（iMODEL）联合PET-CT预测病灶的可切除性。总生存期（OS）和无进展生存期是序贯检验的共同主要终点，并计划在209例死亡时进行OS的最终分析，双侧α为0.05。
结果
在2012年7月19日至2019年6月3日期间，共有357名患者纳入研究。患者被随机分配接受手术（182例）或对照组（175例）。中位随访时间为82.5 个月。手术组和对照组的中位OS分别为58.1 m和52.1 m（死亡风险比[HR]为0.80；95%置信区间[CI]为0.61至1.05；P=0.109）。总体而言，对照组中有61/175（35%）名患者在随后的治疗中接受了手术。敏感性分析显示，交叉至手术组的调整后的死亡HR为0.76（95%CI，0.58-0.99）（表）。当排除具有最高交叉率的中心时，与对照治疗相比，二次肿瘤细胞减灭术提供了21.0个月的总生存益处。在有4-19个复发部位的患者中，交叉手术率最高，为49%。有1-19个复发部位患者的死亡风险比为0.69（95%CI为0.46至1.03）。完全切除的患者具有最佳的生存结局，中位OS为73 m。患者接受第二次后续治疗的中位时间为34.8 m vs 28.1 m（HR 0.68；95%CI，0.55-0.87）。手术组182名患者中有24名（13.2%）后续无复发，存活时间超过60个月，而对照组175名患者中只有5名（0.6%）未发现复发。
*运用等级结构保留失效时间模型计算调整后的OS.
结论
考虑到交叉效应，二次肿瘤细胞减灭术并不能提高意向治疗人群的总生存率，但会延长总生存期。这些发现可能具有临床意义，并肯定了在专业治疗中心和特定患者中二次肿瘤细胞减灭术的疗效。
解读
一、SOC-1研究开展的背景是什么？
目前，大约有55%的卵巢癌患者在诊断时已处于疾病的晚期(1)，尽管近年来治疗选择不断优化，5年生存率仍不近人意，主要原因是大约80%的患者在首次治疗后的18个月内会出现疾病复发(2)。复发卵巢癌分为铂敏感复发和铂耐药复发，前者指复发发生在化疗结束后6个月及以上，后者指发生在化疗结束后6个月(3)。对于铂敏感复发的卵巢癌患者，二次肿瘤细胞减灭术是一种广泛使用但有争议的选择。类似于晚期卵巢癌的初次肿瘤细胞减灭术，二次肿瘤细胞减灭术主要目的是尽量减少肿瘤负荷，先前的回顾性研究表明其实施成功的关键在于所有病灶是否能完整切除(4)。然而，仍需大型的前瞻性研究来明确二次肿瘤细胞减灭术是否会为铂敏感复发卵巢癌患者带来生存的获益。
二、与同期开展的DEKTOPIII和GOG-213研究，SOC-1研究的主要研究亮点是什么？
在中国启动SGOG SOC-1临床试验的同时, 德国（AGO DESKTOP III）和美国（GOG-0213）也已经启动了关于二次肿瘤细胞减灭术的随机3期试验。
GOG-0213(5)是一项开放标签、多中心、国际性、随机、前瞻性Ⅲ期研究。该研究是研究者发起的，但是跟药物相关，主要目的是探讨贝伐珠单抗联合化疗用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗是否较单纯含铂化疗带来更多生存获益。然而对复发性卵巢癌的二次手术价值的探索只是该研究的一个次要关注点。GOG-0213允许外科医生主观决定是否可以完整切除，并没有客观的选择标准，其手术组的完全切除率为67%。该研究结果表明，与单纯化疗患者相比，二次肿瘤细胞减灭术并未改善患者PFS和OS。 相反，非手术组的OS还比手术组多了近14个月（64.7个月vs. 50.6个月），手术组和非手术组的PFS接近，分别为18.9个月和16.2个月。
德国开展的DESKTOP III研究(6)是在回顾性DESKTOP I研究和多中心前瞻性DESKTOP II研究的基础上开展的。DESKTOP I研究探索了如何判断哪些铂敏感复发卵巢癌患者适合二次肿瘤细胞减灭术，制定了完全切除的标准,也就是AGO评分，包括体能状况良好[体力状态评估PS/ECOG=0]、首次手术后无病灶残留及复发时无腹水或腹水<500ml。随后，基于AGO评分系统，研究者设计了多中心前瞻性DESKTOP II研究，前瞻性地评估了AGO评分的临床价值，研究中共纳入516名铂敏感复发的患者，其中129名AGO评分阳性、首次复发且接受了手术治疗，76%的患者实现了彻底切除。基于DESKTOP I/II的研究结果，前瞻性、随机DESKTOP III研究应运而生，旨在评估AGO评分阳性的首次复发的铂敏感复发性卵巢癌患者接受二次肿瘤细胞减灭术的有益性。主要研究终点是总生存期。共有407例患者纳入研究，其中206例接受肿瘤细胞减灭术联合化疗，201例接受单纯化疗。手术组中，75.5%的患者实现了彻底切除。手术组的中位总生存期为53.7个月，未手术组为46.0个月（死亡风险比为0.75；95%置信度区间为0.59～0.96；P＝0.02）。完全切除的患者的中位总生存期最长，为61.9个月。手术组中位无进展生存期较非手术组延长4.4个月，即18.4个月vs. 14.0个月（HR，0.66；95% CI，0.54~0.82）。
不同于以上临床研究，我国的SOC-1研究具有以下特点：首先，不同于GOG-0213完全凭主刀医生的主观判断以及DESKTOP III研究只依赖于AGO评分，SOC-1研究采取iMODEL风险评分结合影像学PET-CT检查的方法，其受益人群更广，手术的完全切除率达到了77%。其次，由于OS会受到很多干扰因素的影响，SOC-1研究创新性地将PFS和OS作为共同的首要终点事件，此次在ASCO年会上报告的是OS的最终分析结果。此外，研究发现手术与化疗相比不但延长了患者的PFS，而且减少了患者后期的化疗疗程，因此SOC-1也采用了一个新的治疗终点，即累积的无治疗生存间隙（TFSa），是指整个OS中患者去除手术和化疗后的累计时间。SOC-1研究中，手术组和非手术组的TFSa中位时间分别为46.8个月和42.4个月。最后，三项临床试验的入组时间也有差异，SOC-1历时大约7年的时间完成入组，而GOG-0213和Desktop III研究分别历时10年和4年，在这期间治疗方式的变革也可能对研究结果产生影响。SOC-1最终生存分析显示，二次肿瘤细胞减灭术带来了6个月的总生存期的延长，考虑到35%的交叉转组率，手术组相比于非手术组死亡风险降低24%（ 95% CI，0.58~0.99）。
综合分析这三项临床试验的结果，SOC-1研究和DESKTOP III研究肯定了二次肿瘤细胞减灭术在铂敏感复发卵巢癌患者复发治疗中的价值。然而，GOG-0213研究却没有得到具有统计学差异的阳性结果。与 DESKTOP Ⅲ和 SOC - 1 研究相比，GOG - 0213 中复发卵巢癌患者的非标准化选择可能是出现差异结果的关键。这项研究纳入的患者超过半数的复发部位 ≤2 个，SOC-1研究中1-3处复发病灶的患者在手术组和非手术组分别占32%和27%；同时GOG – 0213中患者的无铂间歇更长 (中位无进展生存时间为 20. 4 个月)，这些选择偏倚被认为降低了手术的真实效应。在没有接受贝伐单抗治疗的患者中，手术组也没有显示出总生存期的优势，推测后续多次复发后的治疗可能影响的患者的总生存期。
三、SOC-1研究对铂敏感复发卵巢癌患者临床实践的指导意义？
SOC-1研究是中国研究者发起的多中心、III期临床研究，是首个卵巢癌领域的高质量的自主研究。SOC-1研究变革了铂敏感复发卵巢癌的治疗模式，为铂敏感复发卵巢癌的二次肿瘤细胞减灭术提供了更高级别的循证医学证据，在未来的临床实践具有重大的指导意义。但是，在临床实践中，我们绝不能盲目对铂敏感复发卵巢癌患者实施手术治疗。首先，无论是SOC-1研究还是DEKTOPIII研究都提示手术只有做到R0切除患者才能获益，因此我们要选择合适的评分系统，同时结合影像学筛选出可实现完全切除的患者。SOC-1研究告诉我们iMODEL评分≤4.7有可能实现复发病灶的完全切除，除此之外，相较于CT和磁共振，PET-CT在检测复发病灶的扩散程度方面显示出优势，推荐用于术前的评估。其次，在完成对患者的评估之后，妇科肿瘤医生也应该对自己的手术技能进行综合的判断，尽力实现RO的切除。综上，选择合适的患者、合适的肿瘤中心和合适的妇瘤科医生进行治疗是关键。
四、对二次肿瘤细胞减灭术在铂敏感复发卵巢癌患者诊疗中的未来应用有何展望？
目前，无论是初治卵巢癌还是复发卵巢癌，术前对于病灶的评估缺乏统一的标准。不同的评分系统纳入的因素不尽相同。未来，相信在人工智能发展的大背景下，机器学习等各种先进的技术可以更精准的选择合适的手术患者，造福更多的患者。除此之外，卵巢癌的治疗也已经迈入了靶向治疗时代。在SOC-1研究中，接受贝伐单抗维持治疗以及PARPi维持治疗的患者比例相对较低，在未来的研究中，靶向治疗联合手术治疗是否可以为复发性卵巢癌患者开辟新的治疗模式，尚有待更多的高质量临床试验来证实。
黄啸教授-复旦大学附属肿瘤医院
手术一直是卵巢癌患者治疗的主要手段，除了初治患者的肿瘤细胞减灭术外，二次肿瘤细胞减灭术也逐渐进入临床实践。然而，铂敏感复发卵巢癌的二次肿瘤细胞减灭术是否会为卵巢癌患者带来生存的获益仍有争议。美国的GOG-0213临床试验否定了二次肿瘤细胞减灭术可以改善患者的PFS和OS，德国的DESKTOP III临床试验肯定了二次肿瘤细胞减灭术可以提供生存获益，中国的SOC-1临床试验，显示出有PFS获益而无OS获益，但是可以延长患者的总生存期。李浩然医生分别解读了这三项二次减瘤术的重磅研究结果，详细分析了SOC-1研究相较于另外两项研究的优势，解读完整全面，为临床医生提供了实践指导，并对未来的研究提供了方向。综合以上临床研究，对于铂敏感复发卵巢癌患者是否适合施行二次肿瘤细胞减灭术，需要慎重选择适合的病人，适合的肿瘤中心，适合的妇科肿瘤医生，这三点显得尤为重要。
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1. Siegel, R.L., et al. (2023) Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin, 73, 17-48.
2. Luvero, D., et al. (2019) Ovarian cancer relapse: From the latest scientific evidence to the best practice. Crit Rev Oncol Hematol, 140, 28-38.
3. Armstrong, D.K., et al. (2022) NCCN Guidelines(R) Insights: Ovarian Cancer, Version 3.2022. J Natl Compr Canc Netw, 20, 972-980.
4. Zang, R.Y., et al. (2011) Predictors of survival in patients with recurrent ovarian cancer undergoing secondary cytoreductive surgery based on the pooled analysis of an international collaborative cohort. Br J Cancer, 105, 890-6.
5. Coleman, R.L., et al. (2017) Bevacizumab and paclitaxel-carboplatin chemotherapy and secondary cytoreduction in recurrent, platinum-sensitive ovarian cancer (NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study GOG-0213): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 18, 779-791.
6. Harter, P., et al. (2021) Randomized Trial of Cytoreductive Surgery for Relapsed Ovarian Cancer. N Engl J Med, 385, 2123-2131.
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