住院医师、医学博士
南方医科大学第十附属医院 肿瘤中心放疗科住院医师
主要研究方向：恶性肿瘤发生机制、恶性肿瘤辐射抵抗机制、肿瘤微环境
以第一及共一作者身份发表国内外期刊论文数篇，近五年累计影响因子20+分
ASCO2024解读文献
Abstract 5514
Nimotuzumab plus concurrent chemoradiotherapy for locally advanced cervical squamous cell carcinoma: The randomized, phase 3 CC3 study
尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈鳞癌：随机、III期CC3研究
摘要
背景
子宫颈癌是女性第四大常见恶性肿瘤，5年总生存率为24%-76.1%。目前，靶向药物联合同步放化疗（CCRT）治疗局部晚期宫颈癌（LACC）的研究较少，生存效果并不理想。CC3研究是首个EGFR联合CCRT治疗晚期宫颈癌的随机、对照、多中心III期临床试验，旨在评价尼妥珠单抗（人源化EGFR）联合CCRT治疗LACC的疗效和安全性。（NCT04678791）。
方法
纳入研究局部晚期宫颈鳞状细胞癌患者按（1：1）随机接受尼妥珠单抗（400mg，iv，每周，共6周）联合CCRT（顺铂：40 mg/m2，每周，连续6周；IMRT/VMAT：45-50.4 Gy/25-28f；高剂量率近距离治疗：30-40 Gy，8周内完成）或单独CCRT。主要终点为3年无进展生存期（PFS）。次要终点为3年总生存率（OS）、客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率和安全性。
结果
共纳入286例患者。Nimo组142例患者（尼妥珠单抗联合CCRT），CCRT组144例患者（仅CCRT）。两组间的基线特征保持平衡。 Nimo组的1年PFS率高于CCRT组（96.1% vs. 92.1%，P=0.506）。两组间风险比差异无统计学意义（HR=0.76，95% CI： 0.33-1.72，P=0.507）。3年PFS和3年OS均未达到。Nimo组共有62例（43.99%）患者获得部分缓解（PR），57例（40.14%）获得CR，CCRT组分别有50例（34.72%）和57例（39.58%）。ORR值为83.80% vs. 74.31%（P=0.049）。最常见的AEs主要是1-2级AEs，符合先前报道。随访仍在进行中。
结论
尼妥珠单抗联合CCRT治疗LACC患者可显著改善ORR，PFS观察到获益趋势，且安全性良好。
解读
局晚期宫颈癌治疗现状
宫颈癌已成为我国女性生殖系统发病率最高恶性肿瘤，约1/3患者初诊时已发展至局部晚期，LACC患者常伴宫旁浸润、淋巴结转移、脉管浸润等，经标准治疗同步放化疗后仍有35%～40%患者复发，治疗疗效欠佳[1, 2]。因此，寻找更有效、更安全的联合治疗方法是目前局晚期宫颈癌治疗的研究方向。
尼妥珠单抗靶向EGFR介导放疗增敏
90%的宫颈癌患者存在EGFR高表达， EGFR高表达患者伴随更短无病生存期、高复发风险以及放疗抗性[3]，因此，靶向EGFR治疗宫颈癌并提高放疗敏感性理论充分可行。尼妥珠单抗作为全球首个靶向EGFR人源化单克隆抗体，其能特异性结合肿瘤细胞表面EGFR，阻断EGFR下游信号通路抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡等。此外，尼妥珠单抗能激活ADCC及CDC等免疫效应，并促进肿瘤细胞EGFR内吞和降解。重要的是，体内外实验证实尼妥珠单抗可将肿瘤细胞大量阻滞在G2期（放射敏感期）介导放疗增敏。基于上述理论，对于以放疗为基础的宫颈癌治疗，联合尼妥珠单抗除靶向EGFR抑制宫颈癌生长、间接介导免疫效应，亦能增敏放疗提高疗效。
尼妥珠单抗联合同期放化疗治疗局晚期宫颈癌
目前，基于不同肿瘤多项临床研究证实同期放化疗联合尼妥珠单抗可显著提高肿瘤患者临床预后。尼妥珠单抗联合CCRT已在鼻咽癌、头颈部鳞癌国内获批。此外尼妥珠单抗联合CCRT治疗食管癌、宫颈癌、儿童高级别神经胶质瘤等适应症的注册性多中心临床研究也正在进行中。关于尼妥珠单抗联合CCRT治疗局晚期宫颈癌同样积累较多疗效及安全性证据，尤其CC5研究证实对于化疗不耐受高龄宫颈癌患者，尼妥珠单抗无疑为安全有效的选择。Ye Cao等[4]研究入组92例局晚期宫颈癌，对比CCRT（n=46）与尼妥珠单抗联合CCRT（n=46），结果显示联合尼妥珠单抗组肿瘤缓解率（p=0.045）及近期疗效优于CCRT组（p=0.042），且不良事件发生无显著差异。Chen 等[5]研究入组53例局晚期宫颈癌，研究结果显示，试验组完全缓解率明显优于对照组（78.3%VS. 50%，P=0.035），毒副反应可耐受。Zhang 等[6]回顾性对比尼妥珠单抗联合CCRT与CCRT治疗局晚期宫颈癌，同样显示出更高CRR（p=0.04）及3y-PFS（p=0.039）。此外，Qing 等[7]前瞻性探索尼妥珠单抗联合CCRT治疗局晚期宫颈癌，其5年OS、PFS、LRFS和DMFS分别为81.5%、72.7%、90.9%和78.3%，对于LACC患者，同步放化疗联合尼妥珠单抗显示令人鼓舞的疗效及安全性。（具体如下表）
CC3研究[8]是首个EGFR联合CCRT治疗晚期宫颈癌的随机、对照、多中心III期临床试验，旨在评价尼妥珠单抗（人源化EGFR）联合CCRT治疗LACC的疗效和安全性。（NCT04678791）结果显示尼妥珠单抗联合CCRT治疗LACC患者中显示ORR及PFS获益，并具有良好安全性。其ORR值为83.80%，不劣于CALLA研究[9]和KEYNOTE A18研究[10]（免疫治疗联合CCRT）的ORR 82.6%和79.3%。尼妥珠单抗联合CCRT在宫颈癌治疗中具有重要临床应用价值，值得进一步研究。
未来
多项临床研究表明尼妥珠单抗联合同期放化疗治疗局晚期宫颈癌显示较好的疗效，可提高完全缓解率，提高无进展生存，改善患者生存，且安全性良好，尼妥珠单抗联合同期放疗有望作为局晚期宫颈癌治疗的新选择。
刘志刚教授—南方医科大学第十附属医院
EGFR在多种癌种中呈高表达（如头颈部肿瘤、食管癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌等）。其中多项研究表明EGFR高表达与更短肿瘤无复发生存期及总生存期相关。靶向EGFR无疑是临床抗肿瘤治疗重要方式。尼妥珠单抗作为靶向EGFR人源化单克隆抗体，其能特异性结合肿瘤细胞表面EGFR，阻断EGFR下游信号通路抑制肿瘤发生发展。重要的是，尼妥珠单抗可将肿瘤细胞大量阻滞在G2期（放射敏感期）介导放疗增敏，由此可知，尼妥珠单抗联合以放疗为基础的相关肿瘤（如宫颈癌、鼻咽癌、头颈部肿瘤）有望展现更好疗效。
周医生解读的此篇摘要着眼于尼妥珠单抗联合CCRT治疗局部晚期宫颈鳞癌疗效及安全性，摘要提供了清晰的研究背景、方法、结果和结论，摘要结论显示尼妥珠单抗联合CCRT治疗LACC患者ORR及PFS获益，并具有良好安全性。其ORR非劣于免疫联合CCRT 随机对照多中心III期研究结果，侧面证实尼妥珠单抗联合CCRT治疗局部晚期宫颈鳞癌重要临床价值。值得一提是，另一类似研究CC5研究尼妥珠单抗联合放疗治疗老年宫颈鳞癌，对于不耐受化疗老年患者，尼妥珠单抗作为替代治疗，目前研究结果同样展示令人鼓舞的初期结果。期待这2项研究的长期生存数据，为临床选择尼妥珠单抗提供更有力的证据。
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