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【35under35】汪海虹博士：抗HER-2 ADC药物联合化免治疗在HER-2阳性胃癌中的应用与思考

06月08日

作者：汪海虹

医院：华中科技大学同济医学院附属协和医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

汪海虹

博士、主治医师

华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心主治医师
近5年以第一或共一作者的身份在Hepatology, Oncologist, BMC Cancer等发表论文多篇，其中1篇被评为高被引论文。
主持国自然科学青年基金项目1项
湖北省医学生物免疫学会妇科肿瘤专委会委员

ASCO2024解读文献

Abstract 4009

Efficacy of disitamab vedotin (RC48) plus tislelizumab and S-1 as first-line therapy for HER2-overexpressing advanced stomach or gastroesophageal junction adenocarcinoma: A multicenter, single-arm, phase II trial (RCTS)

维迪西妥单抗（RC48）联合替雷利珠单抗、S-1作为HER2阳性晚期胃/胃食管交界处（G/GEJ）腺癌一线治疗的疗效：一项多中心、单臂II期试验

摘要

背景

约15%的晚期胃癌患者可检测出HER-2扩增或过表达。在HER2过表达的胃癌或胃食管交界（GC/GEJ）腺癌中，曲妥珠单抗联合免疫治疗、化疗可显著提升患者客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。然而，总生存期（OS）未达到统计学差异，且PD-L1 CPS<1的患者没有从该治疗模式中获益。临床前研究显示抗HER-2 ADCs药物与免疫疗法联合有协同增效的效果。RC48作为一种ADC药物，已被证实在晚期HER2阳性（IHC显示HER2 3+或2+）G/GEJ腺癌后线治疗中的疗效。这项试验旨在评估RC48联合替雷利珠单抗及S-1作为HER2阳性G/GEJ癌一线治疗的疗效和安全性。

方法

这是一项针对HER2阳性的转移性或不可切除的G/GEJ癌患者的单臂、多中心、II期临床研究。受试者每3周接受一次RC48（2.5mg/kg）、替雷利珠单抗（200mg）、S-1（40-60mg，每天两次，连续14天）的治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。主要终点为ORR，次要终点包括疾病控制率（DCR）、PFS、OS和安全性。

结果

研究共纳入47例患者，中位年龄65岁，胃癌37例，GEJ癌8例，均为腺癌。其中HER2 IHC 3+ 30例，HER2 IHC 2+/FISH+ 11例，IHC 2+/FISH- 6例。PD-L1 CPS≥5、≥1的患者分别占14.9%、36.2%。中位随访时间为116.5天，患者平均接受了5.0个治疗周期。截至2024年1月20日，共有40例患者被纳入疗效分析，44例患者被纳入安全性分析。ORR达到95.0%（95% CI：83.1-99.4%），临床完全缓解（CR）率为20.0%（95% CI：4.2-26.8%），DCR达到100%（95% CI：91.2-100.0%）。中位PFS和OS均未达到，6个月和9个月PFS率分别为100%和80.8%，6个月和9个月OS率分别为100%和83.8%。HER2 IHC 3+组、IHC 2+/FISH+组和IHC 2+/FISH-组三组的ORR差异无统计学意义（93.3%、100.0%、100.0%）。CPS≥1分和<1分患者的ORR分别为100.0%、92.9%。1例IVA期胃癌患者（cT4bN3M0, HER2 3+, CPS 0）和1例IVB期GEJ癌患者（cT3N2M1, HER2 2+/FISH+, CPS≥5）接受根治性手术，均获得病理CR。安全性方面，40.9%的患者发生了与治疗相关的3/4级不良事件，主要是中性粒细胞减少、疲劳和腹泻。

结论

该项多中心研究提示RC48+替雷利珠单抗及S-1联合治疗HER2阳性晚期G/GEJ癌患者具有显著的疗效和可控的安全性。

临床试验信息：NCT05586061。

解读

HER-2阳性胃癌是一类特殊类型的胃癌，约占全部胃癌的20%左右。ToGA研究奠定了曲妥珠单抗联合化疗在HER-2阳性晚期胃癌一线治疗中的重要地位，但这一治疗模式的有效率较为有限，仅约47%左右，此后针对HER-2阳性晚期胃癌的治疗再次陷入困境。随着免疫治疗时代的到来，越来越多的研究尝试将免疫治疗联合靶向及化疗，以期获得更好的疗效。KEYNOTE-811研究探索了免疫治疗联合曲妥珠单抗靶向治疗和化疗的“三联方案”在HER-2阳性晚期胃癌患者中的应用，初步证实了这一联合治疗模式的有效性，为患者带来更好的有效率与更长的PFS。但在该研究中我们亦发现对于PD-L1 CPS<1的患者却很难从中获益，因此如何优化治疗模式以进一步提高HER-2阳性胃癌预后仍待探索。

ADC药物与传统的化疗不同，它通过靶向特定肿瘤部位，能够更有效地发挥药效，从而扩大获益人群。维迪西妥单抗与曲妥珠单抗最大的区别，即在于通过装载抗HER2抗体将化疗药物“导航”至局部HER2高表达的胃癌细胞，对其发起攻击。维迪西妥单抗不仅可通过内吞直接发挥抗肿瘤作用，还可以通过旁观者效应杀死周围HER2低表达甚至不表达的肿瘤细胞。这就为维迪西妥单抗对HER-2低表达胃癌患者的有效治疗奠定了基础。

本研究是第一个公开报道抗HER-2 ADC药物联合免疫治疗和化疗一线治疗晚期胃癌的临床试验，在安全性和疗效方面都展现出了令人鼓舞的前景。总体人群ORR高达95%，与KEYNOTE-811研究不同的是，其有效率不受CPS评分的影响，为PD-L1 CPS＜1人群的联合治疗提供了更多的选择。此外，HER2 2+/FISH阴性的患者占比高达11%，这部分人群的ORR率为83.3%, 远远超过既往研究结果。虽然目前关于远期疗效数据尚不成熟，但1年PFS率达到71.8%（95%CI 55.7%~92.4%），1年OS率达到97.6%（95%CI 93.0%~100%），均高于既往研究数据，非常期待后续长期随访数据的公布。此外，该联合治疗模式在取得较好疗效的同时，不良反应发生率与既往单药或双药研究持平，主要为中性粒细胞减少、疲劳和腹泻等。充分说明了这一创新三药联合治疗模式初步具备高效、低毒的潜质，值得在未来研究中进一步探索。

本研究的初步成功也带来了诸多的启发与提示。其一，鉴于其在晚期胃癌中更高的ORR，探索抗HER-2靶向+免疫+化疗围手术期治疗模式也将是未来的重要发展方向。其二，目前抗HER-2药物的选择，包括抗体、TKI、 ADC、CAR-T、疫苗等，不同药物的耐药机制以及排兵布阵也将成为后续探索的热点。其三，为进一步挖掘抗HER-2 ADC治疗的应用潜力，探索新的联合治疗模式同样尤为重要，比如与放疗的联合是否能达到免疫协同激活作用尚不明确。

总之，抗HER2 ADC药物在胃癌领域的应用与探索，将为胃癌患者开创一个更加精准化的治疗时代，给患者带来更多的生存获益。

指导老师点评

林振宇副教授—华中科技大学同济医学院附属协和医院

本研究为目前首个公开报道抗HER-2 ADC药物+化免联合一线治疗晚期胃癌的II期临床试验。虽然关于PFS和OS的数据尚不成熟，目前公布的近期及远期疗效数据均高于既往研究结果。同时，亚组分析显示HER-2 2+/ FISH阴性患者、CPS<1的人群均可从该联合治疗模式中获益，如本研究结果后续在大样本临床研究中得到验证，无疑将极大扩展靶免化联合方案的获益人群，为HER2阳性晚期GC/GEJC患者提供极具竞争力的一线治疗方案。汪海虹博士对该摘要的解读首先从研究背景出发简要的介绍了HER-2阳性胃癌目前治疗瓶颈，并基于研究结果部分分析其中的研究亮点，包括疗效数据、亚组分析、安全性数据等，最后提出了一些自己的思考及对未来的展望，包括抗HER-2 ADC药物在胃癌围手术期阶段的应用、如何与其他抗HER-2药物的排兵布阵以及全新联合策略的探索等，整体逻辑清晰，解读的较为深入。

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参考文献

[1] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER-2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97.
[2] Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER-2 blockade in HER-2-positive gastric cancer. Nature. 2021 ;600(7890):727-730.
[3] Yelena Y. Janjigian，et al. Pembrolizumab plus Trastuzumab and Chemotherapy for HER-2+ Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction （mG/GEJ） Adenocarcinoma: Survival results from the Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled KEYNOTE-811 Study.2023 ESMO,Abstract 1511O.
[4] Ariga S. History and Future of HER-2-Targeted Therapy for Advanced Gastric Cancer. J Clin Med. 2023;12(10):3391.
[5] Janjigian YY, Kawazoe A, Bai Y, Xu J, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER-2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2023 :S0140-6736(23)02033-0.
[6]LI S,et al.Efficacy of disitamab vedotin (RC48) plus tislelizumab and S-1 as first-line therapy for HER2-overexpressing advanced stomach or gastroesophageal junction adenocarcinoma: A multicenter, single-arm, phase II trial (RCTS)[EB/OL].2024 ASCO,#4009

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长