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【35under35】赵丽淑博士：TROP2治疗新靶点，晚期肺癌或将迎来新曙光

06月08日

作者：赵丽淑

医院：上海市肺科医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

赵丽淑

医师、博士

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤学博士
以第一作者（含共同）在JITC等杂志发表SCI论文7篇，累计IF 41，最高IF 13.75（2篇），H指数9
入选2020ASCO口头报告，2021WCLC、2023CSCO及2024ELCC壁报
参与国家重点研发计划青年科学家项目及国家自然科学基金面上项目各1项
申请国家发明专利1项

ASCO2024解读文献

Abstract 8501

ICARUS-LUNG01: A phase 2 study of datopotomab deruxtecan (Dato-DXd) in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), with sequential tissue biopsies and biomarkers analysis to predict treatment outcome

ICARUS-LUNG01研究：Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）用于经治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期研究，利用连续组织活检和生物标志物分析来预测治疗结局

摘要

背景

晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者在靶向治疗、免疫治疗和以铂类为基础的化疗失败后，目前可用的治疗选择很少且疗效有限。Dato-DXd是一种抗体偶联药物（ADC），由TROP-2靶向的单克隆抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂通过多肽可剪切连接子连接而成。在Ⅲ期TROPION-Lung01研究中，Dato-DXd相比于地西他赛在经治的晚期NSCLC患者中显著延长了无进展生存期（PFS）。我们在此报道ICARUS-Lung01（NCT04940325）多中心单臂Ⅱ期研究的结果，并且评估了Dato-DXd在经治晚期NSCLC患者中的活性、安全性以及响应/耐药的生物标志物。

方法

对ECOG评分为 0/1分且经过1-3线治疗后进展的晚期NSCLC患者（包括接受过可靶向基因组改变（AGA）的特异性治疗），每21天静脉注射6 mg/kg的Dato-DXd。所有患者在基线、治疗中（第3/6周）和治疗结束时进行了新鲜肿瘤组织活检。主要研究终点为经研究者评估确认的客观缓解率（ORR）。进行了一系列转化分析以确定与响应或耐药相关的生物标志物，包括TROP2肿瘤膜表达、TROP2动态及空间分布（通过AI数字病理学）、基因组学、转录组学、空间蛋白质组学（通过成像质谱细胞术）及循环肿瘤细胞（CTCs）。

结果

共有100例患者接受了至少1个剂量的治疗：中位年龄为60岁（26-83）；62%为男性，89%为吸烟者，82%的患者组织学为非鳞状细胞癌（NSQ），23%有AGA，中位既往治疗线数为2（1-5）。截至数据截止日（2023年12月4日），92%的患者停止了治疗，92%发生了疾病事件，67%死亡。中位治疗持续时间为2.8个月（95%CI：2.1-4.8），中位随访时间19.4个月（95%CI：18.2-20.4）。疗效和安全性结果如下所示（表1）。

表1. ICARUS-LUNG01研究疗效和安全性结果

*包括确认或未确认的反应。ORR基于可评估反应人群（研究期间进行≥1次扫描的患者）计算得出。

结论

在经过多线治疗的肺癌群体中，Dato-DXd表现出与TROPION-Lung01研究报道的相似的疗效和安全性。NSQ患者似乎获益最大。后续将展示与响应和/或耐药相关的生物标志物的转化分析结果。

解读

滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是一种细胞内钙信号转导器，在多种肿瘤中高表达，包括乳腺癌（乳腺癌：62.4%，三阴性乳腺癌：78.1%）和肺癌（腺癌：64%，鳞癌：75%）等¹。TROP2高表达与肿瘤患者不良预后和转移风险呈正相关，使其成为一个有前途的治疗靶点。

ADC是一种高效精准的肿瘤治疗策略，由抗体、细胞毒性药物和连接子组成，通过结合靶细胞表面的抗体-抗原，实现精准靶向杀伤作用。2020年4月首个靶向TROP2 ADC药物成功获批上市，使得TROP2成为肿瘤靶向治疗的明星靶标，并引发了TROP2 ADC药物研发热潮。目前多种靶向TROP2的ADC药物已处于临床研究阶段。在NSCLC治疗领域，靶向治疗、免疫治疗和以铂类为基础的化疗等一线治疗后进展的治疗选择非常有限。其中TROP2-ADC药物Dato-DXd、戈沙妥珠单抗和SKB264已处于Ⅱ/Ⅲ期临床研究阶段，在晚期NSCLC患者中具有一定的抗肿瘤活性和可接受的安全性^2-4。

其中，Dato-DXd（德达博妥单抗/DS-1062）是TROP2 ADC代表性药物之一，在NSCLC中开展了多项临床试验（TROPION-Lung01/02/04/05）并取得了阳性结果，证明了TROP2这一新靶点在NSCLC中的治疗价值。其中，TROPION-Lung01是一项全球、随机、多中心、开放标签的III期试验，旨在评估Dato-DXd和多西他赛在有或无可靶向基因组改变（AGA）的经治局晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。TROPION-Lung01研究是晚期NSCLC ADC领域首个且唯一获得阳性结果的Ⅲ期临床试验，证实了Dato-DXd单药治疗显著改善了经治局晚期或转移性NSCLC患者的生存，重塑了NSCLC后线治疗格局，成为经治晚期NSCLC患者的新希望。TROPION-Lung02/04研究探索了Dato-DXd联合免疫检查点抑制剂在晚期无AGA NSCLC患者的疗效和安全性，将TROP2 ADC药物治疗线数前移并拓展了用药模式。而TROPION-Lung05研究进一步丰富了Dato-DXd在经治AGA NSCLC患者中的循证证据。

在精准医疗时代，ICARUS-LUNG01研究应运而生，旨在通过连续组织活检和一系列生物标志物分析来进一步确定TROP2-ADC药物Dato-DXd响应或耐药相关的生物标志物以精准地筛选潜在获益人群。ICARUS-LUNG01研究中疗效和安全性与TROPION-Lung01研究相似，但具体的生物标志物研究结果待进一步揭示。最新研究已证明TROP2的表达水平与晚期NSCLC PD-L1免疫检查点抑制剂治疗耐药有关⁵。检测TROP2及其他疗效标志物可能有利于筛选免疫治疗和抗TROP2药物治疗的获益人群。但值得一提的是，肿瘤微环境中疗效标志物的表达水平具有时空异质性，利用连续组织活检虽然在一定程度上可克服时间异质性带来的影响，但局部活检及操作的有创性仍给全面剖析TROP2-ADC的疗效标志物带来了挑战。

近年来，分子影像技术在医学领域迅速发展，利用现有的医学影像技术（主要是PET、SPECT、MRI和光学等）可实现细胞和分子层面的实时无创成像，使研究活体内疾病发生发展过程中的病理生理变化和代谢功能改变成为可能，使得传统的医学诊断方式发生了革命性变化。因此，利用分子影像技术检测TROP2-ADC药物的疗效标志物或许可更为精准地筛选优势人群，推进肺癌治疗精准化。

指导老师点评

何雅億教授—上海市肺科医院

TROPION-Lung01研究作为晚期NSCLC TROP2 ADC药物领域首个取得阳性结果并覆盖全人群的III期临床研究，给晚期经治NSCLC患者带来治疗新选择。ICARUS-LUNG01研究是在TROPION-Lung01研究基础上的进一步拓展，旨在精准筛选TROP2 ADC药物获益人群。赵丽淑博士对TROP2 ADC药物在肺癌领域的研究有全面的了解，娓娓道来ICARUS-LUNG01的研究背景，点出了该研究的创新性和临床价值，并在此基础上结合自身研究方向提出了自己的见解，带来了更多的研究参考。

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参考文献

1. Liu X, Deng J, Yuan Y, et al. Advances in Trop2-targeted therapy: Novel agents and opportunities beyond breast cancer. Pharmacol Ther. 2022;239:108296.
2. Fang W, Cheng Y, Chen Z, et al. SKB264 (TROP2-ADC) for the treatment of patients with advanced NSCLC: Efficacy and safety data from a phase 2 study. J Clin Oncol. 2023;41(16_suppl):9114-9114.
3. Cho BC, Dols MC, Reyes Cabanillas R, et al. OA05.04 Sacituzumab Govitecan + Pembrolizumab in 1L Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Preliminary Results of the EVOKE-02 Study. J Thorac Oncol. 2023;18(11):S54.
4. Ahn MJ, Lisberg A, Paz-Ares L, et al. LBA12 Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the randomized phase III study TROPION-Lung01. Ann Oncol. 2023;34:S1305-S1306.
5. Bessede A, Peyraud F, Besse B, et al. TROP2 Is Associated with Primary Resistance to Immune Checkpoint Inhibition in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2024;30(4):779-785.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长