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【35under35】刘维帅博士：秘结解通，药效再显：纳地美定在预防阿片药物引起便秘中又获新突破

06月10日

作者：刘维帅

医院：天津医科大学肿瘤医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

刘维帅

副主任医师肿瘤学博士

天津医科大学肿瘤医院疼痛治疗科副主任医师肿瘤学博士
天津医科大学肿瘤医院“树人计划青年创新优秀人才”
近三年主持国家自然科学基金青年项目、中国博士后面上基金和局级课题4项
近三年以第一或通讯作者(含共同) 在Drug Resistance Updates (IF=22.8)、Advanced Science (IF=17.5) 、Cancer Letters (IF=9.8)等杂志发表SCI论文5篇；
社会兼职
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会难治性癌痛学组秘书
中华医学会疼痛学分会癌性疼痛学组秘书
天津市抗癌协会安宁疗护专业委员会秘书长
天津市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员

ASCO2024解读文献

Abstract LBA 12014

Preventive effect of naldemedine for opioid-induced constipation in patients with cancer starting opioids: A multicenter, double-blinded, randomized, placebocontrolled, phase 3 trial

纳地美定能够预防阿片类药物未耐受患者阿片相关便秘的发生：一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的III期临床研究

摘要

背景

既往研究已证实，作用于外周μ-阿片受体的拮抗剂（PAMORA），如纳地美定，能够有效缓解阿片类药物引起的便秘（OIC）。然而，关于PAMORA在阿片类药物未耐受肿瘤患者中预防OIC的证据有限。本临床试验通过与安慰剂进行对比，旨在明确纳地美定在阿片类药物未耐受肿瘤患者中预防OIC的效果。

方法

2021年7月至2023年5月期间，在日本的四家学术医院进行了此项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的试验（jRCTs031200397）。纳入本研究的患者为首次因癌痛开始定期使用强效阿片类药物的20岁及以上肿瘤患者。符合入组条件的患者按1:1的比例随机分配至纳地美定组或安慰剂组。纳地美定组每天早餐后服用0.2 mg纳地美定，连续14天；安慰剂组同样每天早餐后服用安慰剂，连续14天。研究主要终点为第14天肠功能指数（BFI）小于28.8的患者比例。研究使用常见不良事件术语标准（CTCAE）v5.0进行安全性评估，统计治疗期间发生的所有不良事件。

结果

在103名可评估的患者中，99名患者按1:1比例随机分配至纳地美定组（n = 49）或安慰剂组（n = 50）。第1天纳地美定组的BFI得分为18.3 ± 19.8，安慰剂组为18.2 ± 20.0。第14天，安慰剂组BFI小于28.8的患者比例为17.0%（95% CI：6.3% - 27.8%）；纳地美定组BFI小于28.8的患者比例为64.6%（95% CI：51.1% - 78.1%）；两组差异比例为47.6%（95% CI：30.3% - 64.8%, p < 0.0001）。在不良事件（包括腹胀、腹痛、腹泻、肠梗阻和恶心）发生比例上，两组无明显统计学差异；然而，纳地美定组呕吐的发生比例显著低于对照组。治疗期间，纳地美定组无一例患者出现治疗相关的腹泻、恶心或呕吐，而对照组有34.0%的患者出现治疗相关的腹泻、恶心或呕吐（p = 0.0072）。

结论

对于阿片药物未耐受的癌痛患者，纳地美定能够有效、安全的预防OIC。

临床试验信息：031200397。

解读

一、研究背景及治疗现状

癌痛是肿瘤患者常见且严重的症状之一，影响着患者的生活质量和治疗效果。全球范围内，约30% - 50%的肿瘤患者在治疗过程中会经历不同程度的疼痛，而在晚期肿瘤患者中，癌痛的发生比例更是高达70% - 90%。目前，对于中重度癌痛患者，阿片类药物仍然是治疗的基石。阿片类药物主要通过与中枢神经系统和胃肠道的μ-阿片受体结合，阻断疼痛信号的传递，从而达到镇痛效果。阿片类药物在镇痛的同时，同样会引起恶心、呕吐、便秘等不良反应。其中，阿片药物相关便秘（OIC, Opioid-Induced Constipation）的发生率高达40% - 80%，并且严重影响患者的生活质量和治疗的依从性^[1]。其主要机制是阿片药物激活胃肠道中的μ-受体后，抑制乙酰胆碱和前列腺素等神经递质的释放，减少肠道蠕动和分泌，导致便秘的发生。目前，OIC常用治疗药物包括刺激性泻药和渗透性泻药，但由于两者均不是通过阻断OIC的发生机制发挥作用，因此治疗便秘的疗效有限。

二、外周μ-阿片受体拮抗剂治疗OIC的既往研究

近年来，以纳地美定为代表的外周μ-阿片受体的拮抗剂（PAMORA）在治疗OIC方面取得了较好的疗效和可靠的安全性。在III期双盲COMPOSE-4研究^[2]中，纳地美定组自发排便（SBM）有反应者的比例显著高于安慰剂组（71.1% vs 34.4%，p < 0.0001）。与安慰剂组相比，纳地美定组患者每周SBM频率、每周完全排便的SBM次数和每周不费力排便的SBM次数均显著高于对照组（p < 0.001）。在随后的开放标签扩展研究COMPOSE-5中，纳地美定组与安慰剂组不良反应发生率无明显统计学差异（44.3% v 26.0%，p = 0.01）。随后，对COMPOSE-4和COMPOSE-5研究的事后汇总亚组分析^[3]显示，无论基线特征如何，纳地美定对OIC都有好处，并且不会影响止痛或停药，即使在可能存在血脑屏障紊乱的患者中也是如此。同时，基线特征不会影响接受纳地美定治疗的患者的腹泻发生率。2022年一项针对ECOG评分3 - 4分的肿瘤患者的研究^[4]显示，纳地美定对ECOG评分较差的肿瘤患者有效且安全。同样，2022年一项真实世界回顾性研究^[5]显示，纳地美定在临床实践中的有效性和安全性与前瞻性研究相当。

三、此项研究的创新点及重要意义

众所周知，便秘通常在阿片类药物治疗初期即可出现。如上所述，一系列研究已证实纳地美定在治疗OIC方面具有较好的疗效和安全性。那么，纳地美定在预防OIC方面是否也优于安慰剂？为明确这一问题，来自日本的Jun Hamano学者于2022年开展了这项评估纳地美定能否预防阿片未耐受患者OIC的多中心、双盲、随机、安慰剂对照的III期临床研究，试验设计如下图：

图片4.png

此项研究结果突出显示了纳地美定在预防肿瘤患者OIC中的有效性。相比安慰剂，纳地美定能显著提高患者的肠功能指数（BFI），减少便秘的发生，提高患者的生活质量。尽管研究显示，两组在副作用上没有显著差异，但纳地美定组的呕吐发生率显著低于安慰剂组，这也可能反映了其对肠道功能的改善作用。本研究设计严谨，采用多中心、双盲、随机对照的方法论，确保了结果的可靠性。研究结果清楚地表明了纳地美定在预防肿瘤患者使用强效阿片类药物时所引发的便秘方面具有显著的临床应用价值。此外，试验中纳地美定的耐受性良好，副作用可控，为临床提供了一种有效的预防策略。然而，研究也存在一些局限，比如样本量相对较小，且主要集中在日本，可能影响结果的普遍适用性。未来研究可以在更广泛的人群中进行，以验证这些发现的普适性。

指导老师点评

刘东颖教授—天津医科大学肿瘤医院

刘维帅博士就此项纳地美定预防肿瘤患者OIC的多中心、双盲、随机、安慰剂对照的III期临床试验的研究背景、研究意义、研究方案和研究数据进行了全方位、深层次解读，使读者能够清晰的了解纳地美定在OIC预防和治疗方面的良好效果和可靠的安全性。从临床实践的角度来看，纳地美定作为防治OIC的新选择，作用机制更加有针对性，与肿瘤治疗的“精准化”趋势相契合。其在预防便秘方面优势更加明显，体现了不良反应管理“防”大于“治”的理念，对改善患者的生活质量具有重要意义。未来，该药物可以作为癌症疼痛管理中常规使用的一部分。最后，希望更多优秀的年轻医生关注肿瘤治疗相关不良反应的防治，使肿瘤治疗更加有温度。

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参考文献

1. Tokoro A, Imai H, Fumita S, et al. Incidence of opioid-induced constipation in Japanese patients with cancer pain: A prospective observational cohort study. Cancer Med. 2019 8(10):4883-4891. doi: 10.1002/cam4.2341. PMID: 31231974.
2. Katakami N, Harada T, Murata T, et al. Randomized Phase III and Extension Studies of Naldemedine in Patients With Opioid-Induced Constipation and Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(34):3859-3866. doi: 10.1200/JCO.2017.73.0853. PMID: 28968171.
3. Osaka I, Ishiki H, Yokota T, , et al. Safety and efficacy of naldemedine in cancer patients with opioid-induced constipation: a pooled, subgroup analysis of two randomised controlled studies. ESMO Open. 2019;4(4):e000527. doi: 10.1136/esmoopen-2019-000527. PMID: 31423335.
4. Fujita Y, Imai H, Hiruta E, et al. Efficacy and Safety of Naldemedine Administration for Opioid-Induced Constipation in Cancer Patients with Poor Performance Status. J Palliat Med. 2023;26(4):548-553. doi: 10.1089/jpm.2022.0495. PMID: 36971576.
5. Nishiba H, Imai H, Fujita Y, et al. Efficacy and Safety of Naldemedine for Patients with Cancer with Opioid-Induced Constipation in Clinical Practice: A Real-World Retrospective Study. J Clin Med. 2022;11(9):2672. doi: 10.3390/jcm11092672. PMID: 35566798.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长