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【35under35】孙良超博士：可切除食管腺癌围手术期方案“一决高下”：FLOT方案vs CROSS方案

06月08日

作者：孙良超

医院：山东省肿瘤医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

孙良超

医师

山东省肿瘤医院特需二病区医师
天津医科大学肿瘤学博士
山东省抗癌协会肿瘤免疫与免疫治疗分会委员
山东省抗癌协会小细胞肺癌分会青年委员会委员

ASCO2024解读文献

Abstract LBA 1

Prospective randomized multicenter phase III trial comparing perioperative chemotherapy (FLOT protocol) to neoadjuvant chemoradiation (CROSS protocol) in patients with adenocarcinoma of the esophagus

对比食管腺癌患者围术期化疗（FLOT方案）和新辅助放化疗（CROSS方案）的前瞻性随机多中心III期临床试验(ESOPEC试验)

摘要

背景

局部晚期可切除食管腺癌的最佳综合治疗方案仍未明确。新辅助放化疗和围手术期化疗哪个最优的问题尚未得到解答。ESOPEC (NCT02509286)是一项多中心前瞻性随机临床试验，旨在比较EAC患者新辅助CROSS (41.4Gy +卡铂/紫杉醇)方案与围手术期FLOT (5-FU/亚叶酸/奥沙利铂/多西他赛)方案联合手术治疗EAC的疗效差异。

方法

本试验纳入分期为cT1 N+ M0 或者cT2-4a 任何N状态 M0的可切除EAC患者，主要研究终点是总生存期OS。统计学方法包括对所有随机患者均进行ITT意向性分析，采用Cox风险回归模型分析评估不同治疗方法对OS的影响，并将研究中心作为分层因素，N分期(N0, N+)和年龄作为协变量。

结果

2016年2月至2020年4月期间，来自德国25个研究中心的438名患者被随机分配到两个治疗组，其中FLOT组221名，CROSS 组217名。两组间的主要基线特征平衡，包括男性89.3%，总体人群中位年龄为63岁，cT3/4 占比80.5%，cN+占比79.7%。403例患者接受新辅助治疗(FLOT组207名，CROSS 组196名)。371例患者接受手术治疗(FLOT组191名，CROSS 组180)。351例患者实现R0切除(FLOT组180名，CROSS 组171名)。总体人群术后90天死亡率为4.3% (FLOT组3.2%，CROSS 组5.6%)。中位随访55个月后，218例患者死亡(FLOT组97例，CROSS 组121例)。FLOT组的中位OS为66个月(95% CI 36-NE)，CROSS组的中位OS为37个月(95% CI 28-43)。FLOT的3年OS率为57.4% (95% CI 50.1- 64.0%)，CROSS为50.7% (95% CI 43.5-57.5%) (HR 0.70, 95% CI 0.53-0.92, p=0.012)。在359例可知肿瘤消退状态的患者中，FLOT组内35例(19.3%，95%-CI 13.9 - 25.9%)达到病理完全缓解，CROSS组有24例(13.5%，95%-CI 8.8 - 19.4%)达到病理完全缓解。

结论

本研究结果支持与新辅助CROSS方案相比，围手术期FLOT方案可提高可切除EAC患者生存率的结论。基金资助:该研究由德国研究基金会(DFG)资助，项目编号264590883。临床研究信息:NCT02509286。

解读

新辅助放化疗已经成为局部晚期可切除食管癌的共识。CROSS研究中的新辅助放化疗方案，能够降低食管癌患者30%的死亡风险，并且最新的数据显示生存获益能在随后的10年中稳定存在（生存绝对获益13%）¹。但是对于食管腺癌EAC来说，该疗法的长期利弊仍有争议，CROSS方案与FLOT方案相比，两者的OS和DFS优势相对相似。EAC患者中“CROSS vs FLOT”孰优孰劣的争论持续至今。

为回答这一问题，研究者既往开展了首个国际多中心的Neo-AEGIS 随机对照试验，这一研究结果表明围手术期化疗在主要研究终点总生存期上非劣于CROSS方案²。Neo-AEGIS的结果让这一争论离答案更近了一步，但仍需要持续的研究和更深入的讨论。而关注这一问题的另一项重磅研究-ESOPEC，已在本届ASCO揭露，让我们一起学习下该项研究的结果是否能给出EAC新辅助放化疗（CROSS方案）和围手术期化疗（FLOT方案）之争的最终答案。

亮点1. FLOT方案带来更低的术后90天死亡率

术后90天死亡率是评估手术及围手术期治疗的重要指标。关于ESOPEC研究中的术后90天死亡率，FLOT方案能够带来比CROSS方案低2.4%的安全获益，这提示我们无放疗的参与可能会带来更好的安全性。而这一结果也印证了FLOT4-AIO研究中FLOT方案更安全的发现，此研究中FLOT方案组的30天和90天死亡率分别为2%和5%，同时FLOT方案组3/4级恶心和呕吐发生率更低³。术后并发症的减少可能是总生存获益的直接原因之一。

亮点2. FLOT方案带来DFS和OS的明显获益

作为今年5项入选ASCO全体大会报告最备受关注的研究之一，ESOPEC研究的生存获益结果引起了热烈的讨论。在ITT人群中，FLOT组的中位OS为66个月(95% CI 36-NE)，CROSS组的中位OS为37个月(95% CI 28-43)。FLOT的3年OS率为57.4% (95% CI 50.1- 64.0%)，CROSS为50.7% (95% CI 43.5-57.5%) (HR 0.70, 95% CI 0.53-0.92, p=0.012)。FLOT的5年生存率为50.6%，CROSS组为38.7%。而对于次要研究终点PFS，FLOT组ITT人群的中位PFS为38个月（95% CI，21-NE），而CROSS组为16个月（95% CI，12-22）。FLOT组和CROSS组的3年PFS率分别为51.6%和35.0%，5年PFS率分别为44.4%和30.9%。ESOPEC中FLOT方案成功的将PFS优势实现了向OS获益的转化，给EAC患者带来了明显的生存获益。

热点1. 放疗的“角色”

FLOT方案跟CROSS方案的最大区别之一是放疗的“缺失”，而ESOPEC研究显示放疗的局部控制作用及与化疗的协同增效作用可能在一定程度上被单纯化疗替代，那么是否直接否定放疗在新辅助治疗中的作用呢？既往质疑CROSS方案（41.4Gy加卡铂/紫杉醇）的人们主要是出于对放疗带来手术难度的考量，但这类担心随着放疗技术越来越精准已初步被证明是多余的，所以希望ESOPEC研究能有更多的数据对放疗的不良反应进行披露。在临床实践中仍有部分患者对药物耐受，而此类患者能否从放疗中获益？获益人群都具有哪些特征？因此简单的否定放疗的作用过于鲁莽，如何在可手术EAC综合治疗中给放疗分配新的“角色”还需要更多的探索性研究筛选获益人群。

热点2. ESOPEC不是“终点”

值得注意的是，ESOPEC中FLOT方案联合手术已经能使可手术局部晚期EAC 5年OS率超过50%，这对可切除局部EAC治疗具有里程碑式的意义。毫无疑问，ESOPEC研究显示，围术期化疗“豁免”放疗的治疗模式在EAC患者中取得了更优的OS获益，但这并不代表EAC围手术方案的争论已经画上句号。围手术期靶向治疗、围手术期免疫治疗以及联合化疗的综合治疗模式已经在低级别证据中被证明可能使围手术期治疗并发症进一步降低，使总生存进一步提升，而安全性没有受到影响。放疗、化疗均是传统治疗手段，新的药物或者联合模式的加入会使EAC围手术期治疗有更多的选择。因此，期待未来有大样本、前瞻性研究证实更优方案在EAC围手术期的作用。

指导老师点评

孟雪教授—山东省肿瘤医院

该篇摘要解读选题新颖，视角较为独特，CROSS研究中食管鳞癌亚组的生存获益明显高于食管腺癌EAC，从此新辅助放化疗是否优于围手术期化疗成为局部晚期EAC治疗的一个关键问题。ESOPEC研究主要比较围术期 FLOT 化疗方案和新辅助放化疗（CROSS方案）的在可手术局部晚期EAC中的疗效，该研究的成功为FLOT方案投了重要一票。对该研究的解读反映了作者扎实的临床研究功底；解读内容丰富、条理清晰、结构完整，充分反映了作者对于食管腺癌围手术期知识掌握的全面性，体现出作者对于食管癌围手术期处理有经验，有思考。我们也相信探索可切除局部晚期EAC最佳方案的工作不会因此停止，作为一名放疗医师，我们也将跟各位同道为筛选放疗优势人群而努力。

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参考文献

1. Eyck BM, et al. Ten-Year Outcome of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial. J Clin Oncol 39, 1995-2004 (2021).
2. Reynolds JV, et al. Trimodality therapy versus perioperative chemotherapy in the management of locally advanced adenocarcinoma of the oesophagus and oesophagogastric junction (Neo-AEGIS): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 8, 1015-1027 (2023).
3. Al-Batran SE, et al. Perioperative chemotherapy with docetaxel, oxaliplatin, and fluorouracil/leucovorin (FLOT) versus epirubicin, cisplatin, and fluorouracil or capecitabine (ECF/ECX) for resectable gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma (FLOT4-AIO): a multicenter, randomized phase 3 trial. J Clin Oncol 35 (2017 suppl; abstr 4004)

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长