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【35under35】韩嘉熠博士：一个都不能少——ER低表达早期乳腺癌患者豁免内分泌治疗可能会导致更差的预后

06月09日

作者：韩嘉熠

医院：天津医科大学肿瘤医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

韩嘉熠

医师，博士研究生

天津市肿瘤医院乳腺一科
天津医科大学肿瘤学博士研究生
以第一作者/共同作者发表sci论文7篇，参与国自然课题2项，天津市自然科学基金1项

ASCO2024解读文献

Abstracts 513

The impact of adjuvant endocrine therapy (AET) omission in ER-low (1-10%) early-stage breast cancer

辅助内分泌治疗（AET）缺失对ER低表达（1-10%）早期乳腺癌患者的影响

摘要

背景

在激素受体阳性早期乳腺癌患者中，辅助内分泌治疗可提高其总生存率（OS）。而对于那些雌激素受体低表达（ER 1-10%）的乳腺癌患者，AET是否获益目前仍存在争议。这部分患者肿瘤异质性显著且与ER阴性乳腺癌患者的化疗敏感性和预后更为相似。我们之前已明确，对于接受化疗的ER阳性乳腺癌患者，缺失AET可以导致死亡风险增加近2倍。然而，AET缺失对于ER低表达乳腺癌患者的影响目前尚不清楚。

方法

从2018年开始，国家癌症数据库（NCDB）开始将ER提取为连续变量，允许将ER+肿瘤定义为1-10%或>10%。因此我们回顾了NCDB中2018年-2020年接受新辅助或辅助化疗的I-III期ER+乳腺癌患者。根据ER状态列为以下几组：ER阴性（0%），ER低表达（1-10%）以及ER>10%。使用Cox比例风险回归分析，将AET作为时间相关协变量以及患者OS进行相关性分析。

结果

研究共纳入了357085例I-III期ER+乳腺癌患者，其中10396名（3%）患者被归类为ER低表达。在这些患者中，69%为PR阴性乳腺癌，67%为HER2阴性乳腺癌。多数（77%）患者接受了化疗（32%新辅助治疗，44%辅助治疗，1%时间未知），并以此建立研究队列。在这7956位患者中，42%的患者未行AET。相较而言，AET缺失在PR阴性（P<0.001），HER2阴性（p<0.001），Ki-67≥20%（p<0.001），较高组织学分级（p=0.002），淋巴结阴性（p=0.007）和接受新辅助化疗（p<0.001）的患者中更为常见。

研究中位随访时间3年，一共观察到648例患者死亡。2年时OS为94.3%（95%CI：93.8-94.9%），4年时为87.6%（95%CI:86.5-88.7%）。在未经校正的分析中，AET的缺失可以导致较差的OS（HR 1.40,95%CI:1.19-1.65，p<0.001）。无论PR、HER2或Ki-67是何种状态，AET的缺失影响都是相似的（每个交互检验P>0.3）。在调整各种因素后，与进行AET的患者相比，未行AET的患者OS预后更差（HR 1.25，95% CI 1.05-1.48）。

结论

对于ER低表达且进行化疗的早期乳腺癌患者，AET的缺失与更差的OS有关。在调整各种因素后，缺失AET 会增加 25% 的死亡风险（HR 1.25，95% CI 1.05-1.48）。这些数据强烈表明，考虑到AET的获益，在目前没有前瞻性临床试验数据支持的前提下，ER低表达乳腺癌患者豁免AET治疗需谨慎。

解读

乳腺癌患者ER状态决定了患者是否需要接受辅助内分泌治疗。在早期研究中ER阳性的定义从1%-20%不等^{[1, 2]}，直至2010年ASCO指南才将ER阳性定义为ER表达≥1%并迅速成为各国指南共识^[3]。但随着研究的进行，研究人员很快发现仅以1%作为ER阳性界值用以指导内分泌治疗是不充分的。ER为1%-9%和ER≥10%两类患者在DFS和OS方面均有统计学差异^[4]。因此自2020年起ASCO指南新增定义ER低表达为ER表达介于1%-10%，并将其单独分列为一组^[5]。

与ER高表达乳腺癌患者相比，ER低表达乳腺癌患者年龄更小，组织学分级更差，Ki-67表达水平更高，PR阴性比例更高^{[6, 7]}。这使得ER低表达乳腺癌的生物学特征更加类似于三阴性乳腺癌。因此专家对这部分患者是否需行内分泌治疗存在明显争议。不同的研究对ER低表达患者能否从AET治疗中获益结论不甚相同，这可能与他们纳入病例数过少以及随访时间不足有关^{[8, 9]}。

本研究从美国国家癌症数据库进行筛选，共纳入了7956名ER低表达并接受化疗的乳腺癌患者，中位随访时间3年，得到的结论更加具有可信力。高复发风险的ER低表达乳腺癌患者虽然预后不良，如果豁免内分泌治疗可能会导致更差的预后。在乳腺癌治疗百花齐放的今天，内分泌治疗仍然是ER阳性乳腺癌患者治疗的基石！

当然本研究的局限性也很明显。研究者为了尽快得到结论，人为筛选了ER低表达乳腺癌患者中接受了化疗的患者，而这一部分患者往往具有更高的复发风险，所以其结论无法推广至所有ER低表达乳腺癌患者，低复发风险的ER低表达乳腺癌患者能否从AET中获益目前仍未有明确的证据支持。研究者也没有对患者具体接受了何种方案的化疗进行分组分析，化疗方案的选择是否影响了该部分患者的OS仍未可知。对ER低表达乳腺癌患者而言，是否需要进行AET治疗仅仅只是解题的第一步，接下来还需要对内分泌治疗需要持续的时间以及是否可以在CDK4/6抑制剂治疗中获益等多个问题进行深入探讨。需要思考的是，ER低表达乳腺癌患者在生物学特征上更加近似于三阴性乳腺癌患者，所以对比AET，以卡培他滨为代表的辅助强化化疗是否可以带来更好的生存获益目前也仍未有研究数据展示。百舸争流千帆竞，在乳腺癌治疗越来越多样化的今天，更多的治疗选择也带来了更多的疑问和挑战。我们也期待更多ER低表达乳腺癌患者相关前瞻性临床试验结果。

指导老师点评

王欣教授—天津医科大学肿瘤医院

韩嘉熠博士的这篇解读着眼于ER低表达乳腺癌患者是否需要接受辅助内分泌治疗。临床发现这部分患者预后较差，是否在辅助内分泌治疗中获益尚不明确。该解读提示高复发风险的ER低表达乳腺癌患者豁免辅助内分泌可能会导致更差的预后，同时也指出上述研究的局限性。并提出自己的观点：对于ER低表达乳腺癌患者的治疗模式究竟应该更加趋近于ER高表达乳腺癌患者还是三阴性乳腺癌患者，即对比AET和卡培他滨辅强化疗的疗效。因此我们需要大样本的前瞻性临床试验数据来确定更优的治疗策略。总的来说，该解读在肯定上述研究的价值的同时也指出了不足，并且还提出自己的观点，体现了出色的临床思维和科研能力。

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参考文献

1. Balduzzi, A., et al., Survival outcomes in breast cancer patients with low estrogen/progesterone receptor expression. Clin Breast Cancer, 2014. 14(4): p. 258-64.
2. Yip, C.H. and A. Rhodes, Estrogen and progesterone receptors in breast cancer. Future Oncol, 2014. 10(14): p. 2293-301.
3. Hammond, M.E., et al., American Society of Clinical Oncology/College Of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer. J Clin Oncol, 2010. 28(16): p. 2784-95.
4. Gloyeske, N.C., D.J. Dabbs, and R. Bhargava, Low ER+ breast cancer: Is this a distinct group? Am J Clin Pathol, 2014. 141(5): p. 697-701.
5. Allison, K.H., et al., Estrogen and Progesterone Receptor Testing in Breast Cancer: ASCO/CAP Guideline Update. J Clin Oncol, 2020. 38(12): p. 1346-1366.
6. Reinert, T., et al., Clinical implication of low estrogen receptor (ER-low) expression in breast cancer. Front Endocrinol (Lausanne), 2022. 13: p. 1015388.
7. He, A. and T. Zhou, Clinicopathological Features and Survival for Low ER-positive Breast-cancer Patients. Altern Ther Health Med, 2022. 28(6): p. 36-41.
8. Chen, T., et al., Borderline ER-Positive Primary Breast Cancer Gains No Significant Survival Benefit From Endocrine Therapy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Breast Cancer, 2018. 18(1): p. 1-8.
9. Cai, Y.W., Z.M. Shao, and K.D. Yu, De-escalation of five-year adjuvant endocrine therapy in patients with estrogen receptor-low positive (immunohistochemistry staining 1%-10%) breast cancer: Propensity-matched analysis from a prospectively maintained cohort. Cancer, 2022. 128(9): p. 1748-1756.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长