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【35under35】陈晓渝博士：“模糊地带”终归柳暗花明——ER低表达的患者是否需要内分泌治疗

06月08日

作者：陈晓渝

医院：南方医科大学第十附属医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

陈晓渝

医师，肿瘤学博士

南方医科大学第十附属医院（东莞市人民医院）放疗科医师医学博士
主要研究方向：恶性肿瘤的放射治疗，放射治疗增敏剂的研究
参与国家级、省部级科研项目3项
授权实用新型专利1项
近五年已发表SCI论文累计影响因子25，其中IF＞10分一篇
参编《肺移植——胸外科诊疗》
获得医学笔译证书及同声传译证书，参与多次国际会议的同声传译

ASCO2024解读文献

Abstract 513

The impact of adjuvant endocrine therapy (AET) omission in ER-low (1-10%) early-stage breast cancer

雌激素受体（ER）低表达（1-10%）的早期乳腺癌患者豁免辅助内分泌治疗（adjuvant endocrine therapy ，AET）的研究

摘要

背景

对于激素受体（HR）阳性的早期乳腺癌患者，辅助内分泌治疗（AET）可提高患者的总生存率（OS）。然而，对于ER低表达的乳腺癌患者，考虑到其与ER阴性或基底样乳腺癌的分子特征、化疗后反应及预后相似，AET的益处还存在争议。目前指南将ER低表达的乳腺癌归为独立的人群，AET的益处未明。既往研究表明，已行化疗的ER阳性乳腺癌患者中，未行AET会导致死亡人数增加近2倍，然而，在ER低表达的乳腺癌患者中，豁免AET的疗效尚不清楚。

方法

从2018年起，美国国家癌症数据库（NCDB）将ER作为连续性变量，将ER阳性分为ER低表达（1-10%）和ER强阳性（>10%）。统计2018-2020 年NCDB中接受（新）辅助化疗后的ER阳性早期（I-III 期）乳腺癌患者，因为这些患者的复发风险最高。采用Cox回归模型分析OS差异。

结果

共收集了357,085 例ER阳性的早期乳腺癌患者，10,396 例（3%）为ER低表达，其中69%为PR阴性，67%为HER2阴性。将ER低表达且接受化疗的患者（32%为新辅助治疗，44%为辅助治疗，1%时间不详）纳入分析队列。在这 7956 例患者中，有 3233 例（41%）未行AET。豁免AET的因素主要是PR状态（P < 0.001）、HER2状态（P < 0.001）和Ki-67表达量是否 < 20%（P < 0.001）。中位随访时间为3 年，648 例患者死亡。2年OS率为94.3%（95% CI 93.8-94.9%），4年OS率为87.6%（95% CI 86.5-88.7%）。单因素分析显示无论PR、HER2 或 Ki67状态（交互检验P > 0.3），豁免 AET 与OS下降成正相关（HR 1.40，95% CI 1.19-1.65，P < 0.001）。在多因素分析中，控制患者状态（年龄、合并症指数、初诊时间）及肿瘤相关因素（病理分期、PR、HER2）后，豁免AET 会增加 22%的死亡风险（HR 1.22，95%CI 1.00-1.48，P = 0.05）。鉴于1/3的患者在随访第一年内出现死亡，因此对一年的患者进行敏感性分析，豁免AET会增加 24%的死亡风险（HR 1.24，95% CI 1.02-1.51，P = 0.03）。

结论

化疗后ER低表达的早期乳腺癌患者中，豁免AET与OS下降明显相关。这些数据有力地表明，应向ER低表达的乳腺癌患者宣传AET的益处，实践指南也应推荐使用AET。

解读

研究背景

乳腺癌是全球和中国女性最常见的恶性肿瘤，已正式取代肺癌，成为全球第一大癌症。ER作为乳腺癌的生物学标志物，在患者的临床决策和预后预测中起着至关重要的作用。2010年的ASCO/CAP指南将ER阳性定义为ER≥1%，推荐使用内分泌治疗。然而，与ER强阳性（＞10%）的患者相比，ER低表达（即ER-low，1-10%）多为年轻、病理分级高、PR阴性的患者，预后生存更差，趋向于ER阴性。Guarneri发表的研究称，ER低表达表现出三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）的特征，通过15年的长期随访，发现其临床行为、对化疗的反应及其预后（RFS和OS）与TNBC 无统计学差异，因此建议使用HR＜10%（而不是 <1%）来定义TNBC^[1]。随后，2020年ASCO/CAP指南更新，将ER低表达作为新的乳腺癌报告类别，自此ER低表达成为乳腺癌治疗的“模糊地带”。迄今为止，对这部分病人是否给予内分泌治疗尚不明确。

研究结果及不足

本次研究共纳入2018 -2020年间NCDB 中357,085例ER阳性早期乳腺癌患者，约10,396 例接受（新）辅助化疗的ER低表达乳腺癌，42%的患者选择豁免AET。通过单因素分析，豁免AET的因素为PR阴性、HER2阴性、Ki-67≥ 20%、病理分级为G3、cN0、既往是否接受新辅助化疗。Cox回归模型显示，在ER低表达的早期乳腺癌患者中，豁免内分泌治疗的患者预后较差。在控制其他患者和肿瘤相关因素的情况下，豁免 AET会增加 22% 的死亡风险（HR 1.22，95%CI 1.00-1.48），一年内会增加 24%的死亡风险（HR 1.24，95% CI 1.02-1.51）。ER低表达的早期乳腺癌患者2年OS率为94.3%，4年OS率为87.6%。在缺乏前瞻性临床试验数据的情况下，ER 低表达的患者应推荐使用 AET。然而，该研究的不足之处是，病人的基线特征未进行（新）辅助化疗方案的分类，AET的维持疗程也并未进行研究。此外，研究终点未进行复发转移方面的统计分析。

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未来研究方向

事实上，来自瑞典的真实世界分析显示，ER低表达的患者仅有5.7%接受AET治疗^[2]。通过此次研究，有望改写ER低表达早期乳腺癌患者的治疗格局，然而，仍有很多问题以待解决。第一，ER低表达的患者AET是否仍旧是5年疗程，需要更多的临床数据进行分析。去年复旦大学附属肿瘤医院的邵志敏教授团队进行了回顾性分析，比较了ER低表达患者未接受AET，接受2～3年AET和5年AET的生存差异。随访65个月后，未行AET的患者DFS明显低于5年AET的患者，而2～3年和5年AET的DFS依然没有显著差异^[3]。那么AET疗程能否缩短至2～3年，减少长期内分泌治疗引起的骨质疏松等问题。第二，既往研究表示，原发性ER低表达比复发转移ER低表达的乳腺癌高0.4%，由于其发生比例相近^[4]。那么ER低表达的转移性乳腺癌（mBC）患者的治疗方案又该如何统一？DESTINY-Breast04证明HER2低表达、ER低表达mBC患者与ER阴性mBC患者预后相似，且T-DXd（ADC抗体偶联药物）在PFS、OS和ORR方面的疗效优于化疗方案TPC^[5]。

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索，期待更多探索ER低表达乳腺癌的研究，为其最佳治疗策略提供新的循证依据。

指导老师点评

刘志刚教授-南方医科大学第十附属医院

在过去很长时间里，专家对于ER低表达的患者是否需要内分泌治疗是有明显争议的。由于这部分患者生物学特征更类似于三阴性乳腺癌，是否能从内分泌治疗中获益仍不明确。陈晓渝博士解读的这篇摘要发现，ER低表达的乳腺癌患者豁免内分泌治疗会导致OS下降，同时提出了自己的观点及未来的方向，为后续深入研究ER低表达患者的治疗方案指明方向，体现了出色的临床思维。

【温馨提示】：如果您觉得陈晓渝医生解读的好，请在下方为她点赞并将文章分享给更多的同道！当然，您也可以在下方留下您的个人见解哦！

参考文献

[1] Dieci M V, Griguolo G, Bottosso M, et al. Impact of estrogen receptor levels on outcome in non-metastatic triple negative breast cancer patients treated with neoadjuvant/adjuvant chemotherapy[J]. npj Breast Cancer, 2021,7(1):101.
[2] Acs B, Hartman J, Sönmez D, et al. Real-world overall survival and characteristics of patients with ER-zero and ER-low HER2-negative breast cancer treated as triple-negative breast cancer: a Swedish population-based cohort study[J]. The Lancet Regional Health–Europe, 2024,40.
[3] Cai Y W, Shao Z M, Yu K D. De‐escalation of five‐year adjuvant endocrine therapy in patients with estrogen receptor‐low positive (immunohistochemistry staining 1%‐10%) breast cancer: Propensity‐matched analysis from a prospectively maintained cohort[J]. Cancer, 2022,128(9):1748-1756.
[4] Miglietta F, Iannaccone D, Griguolo G, et al. 211P ER-low breast cancer: Evolution from primary tumor to relapse and prognostic impact[J]. ESMO Open, 2023,8(1).
[5] Cameron D, Jacot W, Yamashita T, et al. 192MO DESTINY-Breast04 subgroup analyses of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with human epidermal growth factor 2 (HER2)-low, estrogen-receptor (ER) expression immunohistochemistry (IHC) 0-10% metastatic breast cancer (mBC)[J]. ESMO Open, 2023,8(1).

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长