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【35under35】王利叶博士：ctDNA动态监测可用于指导HR+/HER2-晚期乳腺癌的预后

06月10日

作者：王利叶

医院：郑州大学第一附属医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

王利叶

主治医师、医学博士

郑州大学第一附属医院肿瘤内科主治医师
在CCO会议上进行壁报交流
主持1项河南省自然科学基金
以第一或共一发表SCI 7篇

2024 ASCO文献

Abstract 1012

On-treatment (tx) dynamic circulating tumor DNA changes (ΔctDNA) associated with progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) of patients (pts) with HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC) in MONALEESA-3 (ML-3)

MONALEESA-3（ML-3）中HR+/HER2- 晚期乳腺癌（ABC）患者（pts）治疗期间（tx）循环肿瘤DNA动态变化（ΔctDNA）与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的关系

摘要

背景

在MONALEESA-3研究中，与安慰剂（PBO）相比，ribociclib（RIB）在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的PFS/OS获益显著。我们报告了治疗中ΔctDNA与OS/PFS和肿瘤大小的关系，以及ctDNA可检测性与放射学进展的关系。

方法

患者按2:1随机分配到ribociclib或安慰剂+氟维司群作为一线或二线治疗方案。ctDNA水平在第1周期第1天（C1D1）、C4D1、C8D1和每8周期通过NGS进行测定，直至治疗结束。分析包括：Wilcoxon秩和检验比较C1D1和C4D1的ΔctDNA；Kaplan-Meier方法直观显示ctDNA与PFS/OS的关系；Cox比例风险模型分析ctDNA与肿瘤指标（客观反应率、最佳变化%、首次肿瘤评估时的变化%）的关系；Fisher’s精确检验比较各组间ctDNA的可检出性；跨时间点的ΔctDNA评估基于ctDNA水平和放射学进展之间的前导时间。

结果

总体而言，534/726（73.6%）名患者进行了C1/C4 配对检测。在C1和C4检测到（+）和检测不到（-）ctDNA的比率分别为C1+/C4+，33.0%；C1+/C4-，34.5%；C1-/C4-，27.5%；C1-/C4+，5.1%。Ribociclib与安慰剂相比，ctDNA水平从C1到C4的降幅更大（P=0.003）。最佳总体反应较好的患者从C1到C4的ctDNA降幅也较大（P<0.0001）。C1至C4治疗时的 ΔctDNA 与 PFS/OS 相关（P,0.0001；表）。C1-/C4-、C1+/C4-和C1+/C4+与反应类别（PR、SD、NCRNPD）内的PFS密切相关。C1-C4%ΔctDNA与肿瘤大小变化仅有中度相关性（最佳变化率变化，r=0.41；第一次评估时的变化，r=0.32；均为 P<0.001）。单变量/多变量分析显示，ctDNA指标（变化百分比、C4D1检测模式）与PFS/OS之间存在显著相关性。即使在调整了肿瘤大小的变化后，ctDNA的检出率和变化率一般仍与PFS/OS显著相关。在对C4D1（C4-）ctDNA清除的患者进行的纵向分析中，ctDNA进展与放射学进展之间的中位间隔时间为8.2个月（IQR为4.5-15.6）。

结论

即使调整了肿瘤大小的变化，C1到C4治疗时的ΔctDNA仍与PFS/OS相关，这表明ctDNA和肿瘤动态捕获到了肿瘤治疗反应的不同方面。Ribociclib与安慰剂相比，ctDNA 的下降幅度更大，这反映了ML-3的疗效读数，但时间点更早。对ML-3中ctDNA的纵向分析表明，检测ΔctDNA是监测病情进展的一种灵敏方法，可能是HR+/HER2- 晚期乳腺癌疗效的潜在替代指标。

临床试验：NCT02422615。

解读

ctDNA是携带肿瘤突变片段的血浆游离DNA（cfDNA），含有肿瘤特异性基因特征和表观遗传学特征，且具有较高的组织和细胞类型特异性，可作为生物标志物^[1]。ctDNA具有可重复性取样的优势，因此可在病程中多次评估治疗疗效，可通过ctDNA检测实时监测治疗效果，通过ctDNA的基础水平及变化趋势可评价患者对所选择治疗药物的反应^[2]。ctDNA在治疗中的动态变化可作为预测肿瘤复发的工具，用于肿瘤微小残留疾病和分子复发的监测，并指导强化或降阶治疗，可贯穿新辅助、辅助治疗、术后随访以及晚期治疗监测的全程管理。在新辅助治疗I-SPY 2试验中^[3]，基线ctDNA阳性患者的复发风险是阴性患者的4倍多（HR 0.41）；反之，通过新辅助治疗达到ctDNA转阴的患者，与更好的临床结局相关; 对于未达到pCR的患者（n = 43），ctDNA 阳性患者（14%）的转移性复发风险显著增加[HR 10.4；95% CI 2.3-46.6]；未达到pCR但 ctDNA 阴性的患者（86%）的预后极佳，与达到pCR的患者相似（HR 1.4；95% CI 0.15-13.5）。ctDNA还可用于新辅助和手术后（接受辅助治疗前）的复发风险评估。Garcia-Murillas等人报道的小样本研究显示^[4]，无论是在术后的单一时间点还是通过连续随访，检测血浆中的ctDNA都能准确预测转移性复发[HR, 25.1 (95% CI, 4.08-130.5; P < 0.0001) 或12.0 (95% CI, 3.36- 43.07; P < 0.0001)]。在接受手术或辅助治疗后，ctDNA可作为分子复发的监测手段，更早地发现疾病复发迹象。一项使用数字PCR监测ctDNA的研究显示^[5]，在术后10.7个月的中位随访中，ctDNA阳性患者的复发风险相较于阴性患者增加了16倍多（HR 17.4）；在随访期间检测ctDNA与临床复发相比，中位提前期为10.7个月，可预测所有乳腺癌亚型的复发。

本研究显示在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，Ribociclib与安慰剂相比，ctDNA水平从C1到C4的降幅更大（P=0.003）。最佳总体反应较好的患者从C1到C4的ctDNA降幅也较大（P<0.0001）。即使调整了肿瘤大小的变化，C1到C4治疗时的ΔctDNA仍与PFS/OS显著相关；相较于影像学检查，监测ctDNA水平能更早地发现疾病复发迹象。但需要注意的是，即使一些患者治疗期间达到PR或SD而ctDNA为阳性，其复发风险不容忽视。此外，ctDNA在维持治疗期间的监测也有重要价值，有助于我们提前发现可能存在高危复发的患者。因此，ctDNA不仅可用于早期乳腺癌的监测，还可以指导晚期乳腺癌治疗的预后。最后，未来应该设计更多ctDNA的临床试验，包括如何指导乳腺癌的降阶或强化治疗。

指导老师点评

何炜教授-郑州大学第一附属医院

王利叶博士解读在HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者治疗期间，循环肿瘤DNA动态变化（ΔctDNA）与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的关系。该研究展示了与安慰组相比，Ribociclib的治疗使ctDNA水平从C1到C4的大幅度下降（P=0.003）；即使调整了肿瘤大小的变化，C1到C4治疗时的ΔctDNA仍与PFS/OS显著相关。既往ctDNA的变化可作为预测肿瘤复发的工具，用于肿瘤微小残留疾病和分子复发的监测，可贯穿早期乳腺癌新辅助、辅助治疗以及术后随访监测的全程管理。总的来说，ctDNA不仅可用于早期乳腺癌的监测，还可以指导晚期乳腺癌治疗的预后。本解读详略得当，逻辑清晰，结合以往进行的相关临床研究进行了深入的思考，同时提出了自己的见解与未来的展望。

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参考文献

1． Jeffrey C Thompson, et al. Molecular response assessment using circulating tumor DNA (ctDNA) in advanced solid tumors. Br J Cancer. 2023 Dec;129(12):1893-1902.
2． J Pascual, et al. ESMO recommendations on the use of circulating tumour DNA assays for patients with cancer: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2022 Aug;33(8):750-768.
3． M J M Magbanua, rt al. Circulating tumor DNA in neoadjuvant-treated breast cancer reflects response and survival. Ann Oncol. 2021 Feb;32(2):229-239.
4． Isaac Garcia-Murillas, et al. Mutation tracking in circulating tumor DNA predicts relapse in early breast cancer. Sci Transl Med. 2015 Aug 26;7(302):302ra133.
5． Isaac Garcia-Murillas, et al. Assessment of Molecular Relapse Detection in Early-Stage Breast Cancer. JAMA Oncol. 2019 Oct; 5(10): 1473–1478.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长