江苏省人民医院 肿瘤科 医师 博士后
从事乳腺癌转化研究，相关研究成果发表于J. Am. Chem. Soc., ACS Materials Lett.等期刊
JSMO、CSCO会议口头汇报，参与翻译审校AME图书1部、申请发明专利3项
ASCO2024解读文献
Abstract 1020
ACE-Breast-02: A pivotal phase II/III trial of ARX788, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate (ADC), versus lapatinib plus capecitabine for HER2+ advanced breast cancer (ABC)
ACE-Breast-02：ARX788（一种新型抗HER2 ADC）对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2+晚期乳腺癌的关键II/III期试验
摘要
背景
ARX788是靶向HER2的新型ADC药物，特异性偶联了强效的细胞毒性微管蛋白抑制剂，Amberstatin 269。我们在这报告了这项关键性II/III期试验的中期结果，研究对象为使用曲妥珠单抗基础治疗后病情进展的患者。
方法
ACE-Breast-02研究（CTR20201708）纳入了中国85个研究中心的HER2+（FISH + 或IHC3 +）晚期乳腺癌（ABC）患者。入组的患者为先前接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的不可切除或转移性乳腺癌患者，按1:1比例随机分配接受：
ARX788（1.5mg/kg，静脉注射，q3w）
拉帕替尼联合卡培他滨（LC，拉帕替尼1250mg，每日一次；卡培他滨1000mg/m²，每日两次，第1-14天，q3w）
并根据之前的化疗线数（0-1vs>1）和内脏转移情况（有vs无）进行分层。ARX788未采取任何预防性措施。主要终点是由独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。
结果
截至2022年12月21日共有221例患者被随机分配到ARX788组，220例患者被分配到LC组，共发生了240例PFS事件。疗效结果列于表1。
根据IRC数据，ARX788组的中位PFS为11.33个月，LC组为8.25个月 (HR=0.64，p=0.0006)。
治疗相关不良事件（TRAEs）在两组患者中发生率分别为98.6%（217/220）和99.1%（213/215）。两组3-5级TRAEs相似（分别为41.4%和40.0%），ARX788组最常见的是视物模糊(12.3%)、干眼(9.1%)、角膜病变(5.9%)和间质性肺病(5.9%)，LC组最常见的是手足综合征(18.1%)、低钾血症(5.1%)、腹泻(4.2%)。
71例患者（32.3%）出现与ARX788相关的间质性肺病，主要为1级或2级(26.8%)，有3例患者(1.4%)可能为药物相关原因死亡。164例患者(74.5%)发生与ARX788相关的眼部事件，主要为1级或2级(55.5%)，无4级或5级事件。
*所有等级/≥3级
结论
在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2+ ABC患者中，与LC相比，ARX788显著延长了PFS。在没有预防性预处理的情况下，尽管眼毒性和间质性肺疾病常见但可控，另外其血液学和胃肠道毒性与现有的ADC药物相比具有优势。
解读
乳腺癌是全球女性中最高发的恶性肿瘤，也是我国女性最常见恶性肿瘤。其中，HER2阳性约占全部乳腺癌的20%～25%(1)，虽然赫赛汀的问世极大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，但仍然面临到严峻的耐药问题，给这部分患者带来巨大的生存挑战，迫切需要新的治疗方案。ADC开启了HER2阳性乳腺癌治疗的新时代，早些年问世的T-DM1凭借EMILIA(2)、TH3RESA(3)两项关键3期研究确定其在HER2+ MBC领域的治疗地位，尽管此后的十余年以来，T-DM1长期作为NCCN等国际指南推荐的HER2+ MBC二线治疗标准，但此类患者的中位PFS仍不足1年，仍有提升的空间以及更多有待满足的治疗需求。T-DXd做为新型ADC的代表，其药物机制有非常突出的优势(4-6)，比如载药有膜透性、连接子可裂解性使其具有旁观者效应，DAR均一性优且高达8，同时T-DXd在HER2+ MBC领域积累了完整的“证据链”，从DB-01研究(7)的一鸣惊人，到DB-02研究(8)的稳扎稳打，再到DB-03研究(9)树立了新的里程碑。T-DXd翻开了一个崭新的乳腺癌ADC治疗时代。但在强手如林的HER2 ADC赛道上，始终缺乏中国自主研发的ADC药物。基于这样的背景，ARX788就是对标T-DXd研发的一款新型ADC药物。ARX788使用Ambrx的非天然氨基酸结合技术平台，由人源化抗HER2 mAb与强效微管蛋白抑制剂Amberstatin位点特异性偶联，高度稳定且均一，平均DAR为1.9(10)。ARX788在溶酶体内降解后释放的载药不能穿过邻近细胞的质膜，不具备旁观者效应(11)。但重要的是，ARX788能够诱导曲妥珠单抗耐药的BC异种移植模型中的肿瘤快速消退，在同等剂量下明显比T-DM1更有效(12)，目前各项临床试验也显示ARX788具有良好的耐受性和血浆清除率(11, 13)。
ACE之所以为“ACE”，源于它在国际舞台上彰显的ACE潜力。从我们I期的研究(14)数据来看，ARX788在1.5 mg/kg剂量下，客观缓解率（ORR）为65.5%，几乎与DS-8201相同，疾病控制率（DCR）达100%，中位无进展生存期（mPFS）达到17.02个月之久，亚组分析显示帕妥珠单抗、吡咯替尼经治患者使用ARX788均有效，ADC经治患者使用ARX788有效率约为80%。ARX788 II期研究（ACE-Breast-03）(15)的数据显示ORR为71.4%，DCR依旧为100%，目前ARX788治疗仍在继续，中位治疗时间为7.2个月。
ADC药物有可裂解和不可裂解之分，如果存在肿瘤异质性，可剪切的ADC药物会于HER2低表达或者HER2阴性的乳腺癌细胞同样有杀伤作用，当然也有可能产生更大的毒性。ARX788中间的linker是能够与曲妥珠单抗重链特异性结合位点连接的非天然氨基酸，Amberstatin可在水溶液中通过单步共轭反应共价偶联于非天然氨基酸，发挥ADC药物精准打击肿瘤同时又减少药物毒副作用的优良功能，属于不可裂解类，保持了更高的稳定性和均质性，所以相较于其他ADC药物拥有有更低的血液毒性和更好的安全性。而新出现的眼毒性，实际上其实是ARX788影响了眼角膜上皮的新陈代谢，如果及时采取相应管理措施，就能够让患者安全度过ADC药物治疗阶段。
曲径寻幽处，云开见月明，随着ACE-Breast-02主要研究终点公布，其11.33个月的中位PFS宣告试验达成预定的主要疗效终点，这次关键III期研究的提前“竣工”也体现着“中国速度”，为晚期HER2阳性乳腺癌患者的治疗带来全新中国元素。在新型靶向药物百花齐放、群雄逐鹿的当下，如何合理地排兵布阵从而实现疗效最大化、毒性最小化仍然有待探索。相信未来HER2阳性晚期乳腺癌的治疗选择将会更加“持之有据”。前路虽迩，不行不至；行而不辍，中国可期！
殷咏梅教授—江苏省人民医院
ACE-Breast-02关于ARX788的随机3期临床试验取得了积极的临床数据，为HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗带来全新选择。值得一提的是，这项实验是在中国进行的专门针对HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者的大型研究，也在本届ASCO大会上唱响中国之声。曾天宇医生解读的这篇ASCO摘要为ARX788的II/III期关键临床研究最新结果的公布，提示在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2+ ABC患者中，ARX788显著延长了PFS，且不良反应总体可控。不仅对摘要进行了简明扼要的概述，还对研究展开清晰明了的解读，为我们全面阐释了这一新型ADC药物的特点，并和现有的ADC药物进行比对，从药物的设计原理解释了ARX788在临床疗效及相关不良反应上存在优势的原因，我们的治疗选择也会更加“持之有据”。
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