中南大学湘雅医院乳腺外科医师，医学博士，博士后，助理研究员。
德国慕尼黑工业大学外科学博士。中南大学升华博士后。
获博士后国际交流计划引进项目支持。
主持国家自然科学青年基金、湖南省自然科学青年基金、博士后面上项目等课题4项。参与多项国家及省级面上及重点项目。
ASCO2024解读文献
Abstract 104
Sacituzumab Tirumotecan (Sac-TMT, Also Known as (SKB264/MK-2870) in Patients (pts) With Previously Treated Locally Recurrent or Metastatic Triple-Negative Breast Cancer (TNBC): Results From the Phase III --OptiTROP-Breast01 Study
III期OptiTROP-Breast01研究结果：Sacituzumab Tirumotecan（Sac-TMT，亦称SKB264/MK-2870）用于既往接受过治疗的局部复发或转移性TNBC
摘要
背景
三阴性乳腺癌(TNBC)在乳腺癌中约占15%，是乳腺癌的一种高侵袭性亚型，预后不良。对于经治的晚期TNBC后线缺乏足够有效的治疗策略，传统单药化疗方案的中位无进展生存期（mPFS）仅约2-3个月，中位总生存期（mOS）仅约为5-8个月。
人滋养细胞表面抗原2（TROP2）是一种细胞表面糖蛋白，也是细胞内钙信号跨膜传导蛋白。大于80%的TNBC患者肿瘤组织中存在TROP2蛋白的高表达。戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan, SG）是靶向TROP2的抗体偶联药物（ADC），其问世为晚期TNBC的治疗带来了新的希望，已被NCCN指南推荐为晚期TNBC的首选二线治疗方案。 目前SG是唯一获批的TROP2 ADC药物，但仍然有更多靶向TROP2的ADC药物正在研发和试验，比如Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）和我国自主研发的芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT），或为晚期TNBC患者提供更多的治疗选择。
在本次ASCO大会上，徐兵河院士带领团队为我们展现了新型ADC药物芦康沙妥珠单抗在晚期TNBC治疗中带来的亮眼成果。
方法
芦康沙妥珠单抗是我国自主研发的TROP2 ADC药物。由一种新型Kthiol（嘧啶-硫醇）连接子与有效载荷贝洛替康衍生物拓扑异构酶I抑制剂结合而成，药物抗体比（DAR）为7.4。其特有的可水解连接子能够通过细胞外 pH 敏感裂解和细胞内酶促裂解，释放膜通透性有效载荷，从而实现“旁观者效应”。该特性使其有效载荷能在肿瘤微环境和肿瘤细胞内释放，实现了安全性和有效性之间的平衡。
OptiTROP-Breast01是一项随机、对照、开放标签的III期临床研究。其纳入了既往因不可切除、局部晚期或转移性疾病接受2线或以上化疗方案的复发或难治性TNBC患者，并分为两个队列：130例患者接受芦康沙妥珠单抗；133例接受医生选择的化疗方案（包括艾立布林、卡陪他滨、吉西他滨或长春瑞滨）。主要研究终点是盲态独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）；次要研究终点包括总生存期（OS）、研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、反应持续时间（DOR）和安全性。分层因素包括既往治疗线数和是否有肝转移。
结果
该研究纳入患者的基线特征的统计学分析显示，两组研究队列纳入患者在年龄、远处转移、前线治疗方案及TROP2表达水平等因素上均无统计学差异。尤其在内脏转移、前线治疗中PD-1或PD-L1抑制剂的使用以及TROP2表达水平上，两组研究队列纳入患者相当。医生选择的单药化疗组纳入患者的中位前线治疗线数是2线，而Sac-TMT纳入患者的中位前线治疗线数是3线。
OptiTROP-Breast01的期中分析显示，医生选择化疗组mPFS为2.3个月（95%CI 1.6-2.7）；与此相比Sac-TMT显著改善了PFS，达到5.7个月（95%CI 4.3-7.2），降低了69%的疾病进展或死亡风险。
而此次更新的分析更是展示了，与医生选择的单药化疗组相比（mPFS 2.5月，95%CI 1.7-2.7），Sac-TMT显著改善了PFS（6.7月，95%CI 5.5-8.0），降低了68%的疾病进展或死亡风险。Sac-TMT组与化疗组患者的9个月无进展生存率分别为34%与5.9%。
进一步的亚组分析包括了年龄、ECOG评分、前线治疗线数、肝转移、PD-1/PD-L1免疫治疗经治、淋巴结转移数目、内脏转移或HER2表达。在所有亚组中均观察到Sac-TMT组的PFS均优于医生选择的化疗组。
由于Sac-TMT是TROP2靶向的ADC药物。OptiTROP-Breast01研究进一步探索分析不同TROP2表达情况下两个队列的PFS获益。结果显示无论TROP2表达情况如何，Sac-TMT组的中位PFS均优于化疗组。其中在高表达TROP2患者中，化疗组mPFS为2.3个月（95%CI 1.6-2.9），而Sac-TMT达到了令人惊喜的8.3个月（95%CI 5.8-9.4）。而即使在TROP2中/低表达组，相比较化疗组mPFS的2.6个月（95%CI 1.5-2.8），Sac-TMT组mPFS也能达到5.7个月（95%CI 4.3-7.2）.
在OS的首次计划期中分析中（数据截止日期：2023年11月30日，中位随访时间10.4个月），相比化疗，芦康沙妥珠单抗(Sac-TMT)的OS显示出具有统计学意义的显著优势（HR：0.53；95% CI：0.36 - 0.78；P=0.0005)。其中Sac-TMT的中位OS尚未达到（95% CI：11.2至NE），化疗组mOS为 9.4个月（95% CI：8.5-11.7）。12个月OS率分析中化疗组为35.2%，Sac-TMT组达到了57.8%，提示OS得到了显著改善。
研究同时揭示在总人群中，Sac-TMT的客观缓解率ORR可达到45.4%，相较于化疗组提高了33.1%的ORR（95%CI 23.0-43.3）。此外，Sac-TMT的中位反应持续时间DOR可达到7.1个月，相比与化疗组的3.0个月有显著提高。同时无论TROP2表达情况如何，Sac-TMT都较化疗组的ORR的有显著提升，其中TROP2高表达的患者有更好的ORR。
研究进一步分析了研究队列的整体安全性，两组治疗队列中，最常见的治疗相关不良事件均为血液学毒性。其中Sac-TMT组中位治疗持续时间达到15.4周（95%CI，2.0-44.0），医生选择的化疗组仅为8.6周（95%CI，1.0-40.7）。最常见的与剂量减少相关的不良反应统计中，Sac-TMT的不良事件主要表现为贫血（13.8%）和口腔炎（5.4%），化疗组主要为：中性粒细胞计数减少（11.4%）和白细胞减少（6.8%）。最常见的与剂量中断相关的不良反应统计中，Sac-TMT组相较于化疗组，中性粒细胞计数减少和白细胞减少发生率都较少，中性粒细胞计数减少（19.2% vs 28.0%）和白细胞减少（18.5% vs 25.0%）。
结论
OptiTROP-Breast01研究表明芦康沙妥珠单抗Sac-TMT对于既往接受过治疗的局部复发或转移性晚期TNBC患者，是一种有效的治疗选择。
相较于传统化疗， Sac-TMT在PFS和OS方面均能带来具有统计学意义的临床获益。并且无论TROP2表达高低，Sac-TMT都能带来临床获益。其中TROP2高表达的患者能得到更好的PFS获益趋势（HR 0.29；中位PFS：Sac-TMT组8.3个月 vs 化疗组2.3个月）。
同时，Sac-TMT用药安全性可控，导致停药的TRAEs较低（1.5%），周围神经病变和间质性肺病发生率较低（分别为1.5%和0.8%）。
解读
芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT/SKB264/MK-2870）是我国自主研发、拥有自主知识产权的以TROP2为靶点的ADC药物。是由靶向TROP2的人源化单克隆抗体、可酶促裂解的Kthiol连接子和新型拓扑异构酶I抑制剂组合而成。Sac-TMT的药物抗体比（DAR）平均高达7.4，预示了其临床疗效的高效性，目前从肺癌及乳腺癌的初步研究数据中均观察到了Sac-TMT非常惊艳的疗效。
1. OptiTROP-Breast01研究评估了晚期TNBC二线以后治疗中Sac-TMT的疗效与安全性
OptiTROP-Breast01是一项随机、对照、开放标签的III期临床研究，该研究评估了Sac-TMT（n=130）与医生选择的化疗（艾日布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨，n=133）在二线治疗以后不可手术切除的局部晚期、复发或转移性TNBC患者的疗效和安全性。研究的主要终点是BICR确定的PFS。研究中患者TROP2表达通过免疫组化染色的半定量H评分来确定，分为高表达组（>200）和中低表达组（≤200）。
研究中患者中位年龄为51岁；87%存在内脏转移；26%既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗；48%在晚期阶段接受过三线或以上的化疗。
截至2023年6月21日的期中分析结果揭示Sac-TMT组的中位PFS为5.7个月（95%CI: 4.3-7.2），化疗组患者的中位PFS为2.3个月（95%CI：1.6-2.7），其中Sac-TMT组与化疗组患者的6个月PFS率分别为43.4%与11.1%。
此次ASCO大会更新的最新分析结果更是展示了Sac-TMT组令人欣喜的PFS获益。与医生选择的单药化疗组相比（mPFS 2.5月，95%CI: 1.7-2.7），Sac-TMT显著改善了PFS（6.7月，95%CI 5.5-8.0）。其中Sac-TMT组与化疗组患者的9个月无进展生存率分别为34%与5.9%。
总生存期OS是本研究的一个次要研究终点。在OS的首次计划期中分析中（中位随访时间10.4个月），相比化疗， Sac-TMT的OS获益显示出具有统计学意义的显著优势（HR：0.53；95% CI：0.36 - 0.78；P=0.0005)。其中Sac-TMT的中位OS尚未达到（95% CI：11.2至NE），化疗组中位OS为 9.4个月（95% CI：8.5-11.7）。
客观缓解ORR率也是本研究的一个次要研究终点。基于BICR 评估，Sac-TMT的ORR率为45.4%，化疗的ORR 为12.0%。
2. 晚期TNBC乳腺癌治疗中的TROP2-ADC药物
戈沙妥珠单抗（SG）是全球首个且目前唯一获批用于治疗不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的靶向Trop-2 ADC药物。被NCCN指南推荐为晚期TNBC的首选二线治疗方案，也是中国抗癌协会指南晚期TNBC二线治疗方案的一级推荐。在ASCENT研究中，我们看到相比较医生选择的化疗方案，SG组在PFS、OS及ORR均显示出显著获益。 SG vs TPC，mPFS: 5.6个月 vs 1.7个月 (HR：0.41；95% CI：0.32 - 0.52；P<0.001)； OS：12.1个月 vs 6.7个月 (HR：0.48；95% CI：0.38 - 0.59；P<0.0001)；ORR率：35% vs 5%。
作为我国我国自主研发、拥有自主知识产权的以TROP2为靶点的ADC药物，芦康沙妥珠单抗用于晚期TNBC的疗效及安全性在OptiTROP-Breast01研究中得到评估。OptiTROP-Breast01研究设计与ASCENT相似，虽然不是头对头的研究，不能直接进行比较，但是参照两者研究结果，我们不难看出，对于既往接受过治疗的局部复发或转移性晚期TNBC患者，Sac-TMT也是一种有效的治疗选择。
同时，该研究揭示，相较于传统化疗，无论TROP2表达高低，Sac-TMT都能带来临床获益。其中TROP2高表达的患者能得到更好的PFS获益趋势（HR 0.29；中位PFS：Sac-TMT组8.3个月 vs 化疗组2.3个月）。
3.芦康沙妥珠单抗与TNBC治疗的未来
目前Sac-TMT单药作为一线治疗用于不可手术切除的局部晚期、复发或转移性PD-L1阴性TNBC患者的III期研究（NCT06279364）和Sac-TMT联合帕博利珠单抗用于既往接受过新辅助治疗且在手术时未达到病理学完全缓解(pCR)的TNBC患者的辅助治疗的全球性III期研究（NCT06393374）正在进行中，我们期待未来多中心大型Ⅲ期研究数据的披露，能为我们带来芦康沙妥珠单抗在TNBC中的亮眼成果，为TNBC患者的治疗带来新的希望。
张克兢教授—中南大学湘雅医院
曹婧医生所解读的这篇摘要着眼于探讨芦康沙妥珠单抗对比医生选择化疗方案在二线治疗以后不可手术切除的局部晚期、复发或转移性TNBC患者中的安全性和疗效分析。
该篇摘要研究背景明确，研究方法严谨，研究设计合理，能够有效评估治疗效果和安全性。结果显示，相较于医生选择的化疗组， 芦康沙妥珠单抗Sac-TMT在PFS和OS方面均能带来具有统计学意义的临床获益。并且无论TROP2表达高低，Sac-TMT都能带来临床获益。且Sac-TMT用药安全性可控，最常见的治疗相关不良事件是血液学毒性。
该摘要研究结果严谨、详尽，研究数据支持芦康沙妥珠单抗在晚期TNBC治疗中的应用价值。OptiTROP-Breast01研究是国药TROP2-ADC药物芦康沙妥珠单抗在晚期TNBC治疗中的重要突破，验证了芦康沙妥珠单抗的有效性和安全性，是国药之光在ADC药物时代带来变革的突破，为TNBC患者的治疗带来新的ADC药物治疗选择。
曹婧医生对该研究解读全面，突出强调了该研究的重要临床意义，同时结合同领域内密切相关的临床试验，讨论了该研究在TNBC治疗方案ADC药物选择中的重要意义。
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