广西医学科学院·广西壮族自治区人民医院
肿瘤内科一区，副主任医师
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会委员
广西医学会肿瘤生物靶向治疗学分会委员兼秘书
广西抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会委员
广西抗癌协会第四届化疗专业委员会委员
广西临床肿瘤学会（GSCO）乳腺癌专业委员会委员
广西医师协会肿瘤多学科综合诊疗专业委员会委员
广西医学会肿瘤学分会第一届青年学组委员
2022星领航肿瘤病例演讲全国大奖赛第二季全国总决赛一等奖
2022年度“赛无止境·普享未来”第一届HER2靶点诊疗中国专家说病例演讲比赛最佳博学奖
2022年度“异曲同工、塑造经典”全国病例比赛广西站一等奖
2022年度广西乳腺癌“规范诊疗，全程管理”病例演讲总决赛二等奖
2021年度广西青年医师MDT病例大赛二等奖
参与国家及区内多项课题研究，主持省级课题一项，以第一作者发表SCI 3篇
ASCO2024解读文献
Abstract 540：
Cancer outcomes from a real-world cohort of patients eligible for adjuvant CDK4/6 inhibitors but without genomic risk for chemotherapy: A GBECAM multicenter retrospective study
精准去化疗，减毒不减效——基于真实世界数据的一项GBECAM多中心回顾性研究：符合 CDK4/6抑制剂辅助治疗条件但无化疗基因组风险的乳腺癌患者癌症结局
摘要
背景
在 MonarchE 和 NATALEE 研究中，大多数患者接受了（新）辅助化疗(CT)。在肿瘤精准治疗时代，Oncotype DX（ODX）等基因组特征可能使许多患者免于接受化疗。我们最近的真实世界数据（RWD）显示，一部分激素受体阳性（HR+）、HER2 阴性（HER2-）的早期乳腺癌（eBC）患者，在没有化疗基因组风险指征的情况下单纯接受了阿贝西利（abemaciclib）或瑞波西利（ribociclib）的联合辅助内分泌治疗。主要研究终点是符合CDK4/6i 辅助治疗适应症但根据基因组风险免于化疗患者的4 年无侵袭性疾病生存率（4-yr iDFS）和 4 年无远处疾病生存率（4-yr DDFS）。
结果
在636名患者中，ODX检测结果显示低危组（<11）、中危组（11-25）和高危组（>25）的患者分别为117人（18.4%）、408人（64.2%）和111人（17.4%）。408（64.2%）名患者的临床复发风险较低，228（35.8%）名患者的临床复发风险较高。在整个队列中，分别有12名（1.8%）和67名（10.5%）患者符合阿贝西利和瑞波西利的辅助治疗条件但未接受过CT辅助治疗（根据基因组适应症和临床实践）。在有阿贝西利适应症的患者中（中位随访时间为23个月；最长114个月），4年iDFS率和4年DDFS率均为100%。在有瑞波西利适应症的患者中（中位随访时间为33个月；最长127个月），4年iDFS率和4年DDFS率均为100%。在整个队列中，只有一名 55 岁分期为IIB 期（T2N1）、低危组（RS=11）的患者在确诊后 96 个月时出现远处复发。
结论
在基因表达特征（GES）和CDK4/6i辅助治疗迅速普及的时代，我们的研究结果表明，对于适合接受阿贝西利和/或瑞波西利辅助内分泌治疗而豁免化疗的患者，单用内分泌治疗的短期疗效较好。因此，需要更多的数据和更长时间的随访，以明确这些昂贵且具有潜在毒性的药物在因基因组特征而豁免化疗CT治疗的患者中的作用。
解读
1、乘风破浪，CDK4/6抑制剂辅助强化带来早期HR阳性患者治愈新希望
在乳腺癌治疗药物及手段快速发展的今天，早期乳腺癌患者的预后持续提升，通常认为HR阳性HER2阴性乳腺癌患者的预后优于其它亚型，但仍有一定比例的患者可能出现术后复发及远处转移,具有高危临床特征的患者复发率更高达30%[1]。
CDK4/6抑制剂通过抑制CDK4和CDK6激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞增殖，同时可抑制上游雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗之间存在协同增效的作用，达到延缓和逆转内分泌耐药[2]。MonarchE[3]和 NATALEE[4] 研究在精准筛选高危复发风险患者并使用CDK4/6抑制剂进行辅助强化后，获得了阳性结果，显著提高了患者的无侵袭性疾病生存（iDFS）、无复发生存期及总生存期（OS），为HR阳性、HER-2阴性乳腺癌患者的临床治疗模式带来变革性的突破。MonarchE研究结果显示，辅助阿贝西利可持续降低IDFS事件的发生风险（HR，0.680 [95% CI，0.599至0.772]；P <0.001），而且在所有亚组中，iDFS的获益均一致。而NATALEE研究中，瑞波西利联合治疗组可显著降低25%的3年iDFS事件风险，3年的疾病复发/死亡风险也显著下降28%。
目前多项指南均推荐对于高复发风险的早期乳腺癌患者，采用AI联合阿贝西利或瑞波西利的治疗方案。然而，是否临床病理学特征判断为高复发风险患者一定需要接受化疗，目前临床尚未达成统一共识。
2、精准识别，ODx结果提示患者术后复发风险并预测潜在化疗获益
国内外指南将多基因检测系统作为HR+/HER2-早期乳腺癌患者选择辅助化疗的重要依据。ODX作为最早获批用于早期乳腺癌患者多基因检测的工具之一[5]，包括16个增殖转移侵袭相关基因及5个参比基因的定量RT-PCR复发评分系统。ODx的应用人群为T1~2N0~1期早期浸润性乳腺癌患者，结果以0到100分的连续评分呈现，根据评分将风险阈值划分为低危组（RS＜11分）、中危组（11≤RS≤25分）和高危组（RS>26分）。可以为HR阳性、HER-2阴性的早期乳腺癌患者提供术后复发风险评估及治疗（辅助内分泌治疗、辅助内分泌治疗联合化疗）疗效预测。
基于TAILORx[6]和RxPONDER[7]两项大型III期随机对照研究的结果，指南推荐[8]，对于低危组和部分中危组的患者，可以考虑豁免化疗。对于N0期、年龄≤50岁、RS 11-25分的患者，临床低危组接受或不接受化疗的９年远处复发率相似［分别为（3.9±1.0）％和（4.7±1.0）％］；辅助化疗并未带来明显获益；但绝经前且临床高危的患者，有可能从化疗中获得更多益处。NCCN指南[9]也肯定了ODX检测结果对于患者预后及治疗选择的重要地位，如某患者为T2N0M0，常规分期为IB期；但若患者RS＜11分，ER阳性/HER2阴性不考虑PR状态及组织学分级，则TNM分期为IA期。
3、冷静分析，两种模式联合的临床启示及思考展望
这篇研究确实让我眼前一亮，居然对于临床高危复发风险的患者，也有机会豁免化疗，精准去化疗，减毒不减效。不仅避免了乳腺癌化疗的副作用给患者带来的巨大痛苦，使患者能够更快的回归社会及正常生活，而且也获得了可靠的短期生存，目前随访的4年iDFS率和4年DDFS率均为100%；给患者带了喜人的获益。
但冷静下来仔细想想，从这篇来自巴西的多中心回顾性研究的结果，到真正改变我国早期乳腺癌患者的诊疗实践，还有很长的路要走。首先，对于我国大部分早期HR阳性HER2阴性乳腺癌患者，指南建议手术后首选的治疗方案依然是辅助化疗，化疗后再序贯进行放疗、内分泌治疗等，仅对于部分T1N0M0，不合并任何危险因素的患者，才可能会考虑完善基因检测评估豁免化疗的指征；其次，该研究使用的是正版ODX评分系统，具有统一的评分标准及质控体系，且国外对于ODX检测给予了较高的地位及证据级别，据文献统计，2015年时美国使用ODX检测的N0患者比例达到42.7%；N1患者27.9%[10]。而在10年后的今天，国内依然无法达到这个比例，多数基层医院还没有意识到对早期患者进行基因检测以评估复发风险及指导治疗；同时，可能是由于国内的基因检测平台数量庞大、种类繁多，尽管有多个公司参考ODX开展乳腺癌21基因检测，但真正的检测平台、标准及质控尚无统一的衡量标准，因此检测结果的真实有效性也会打折扣，亟待尽快相关部门出台统一标准来筛选和评估，以便真正服务于临床，更好的指导医患临床决策；最后，也不得不提到单地区回顾性及小样本研究自身的局限性，包括可能存在的患者选择偏倚及较低的循证医学证据；目前尚缺乏基于中国人群的大型、多中心、前瞻性研究结果真正改变我国患者的治疗方案选择。
总之，这篇研究从临床高危复发风险患者中进一步选择化疗可能不获益的人群，从学术和科研角度给我们带来非常有价值的启发和思路，为更加精准个体化的方案制定带来新的曙光，也期待未来能有更多优化治疗方案的探索，共同为HR阳性早期乳腺癌患者的长期生存贡献力量！
蒿艳蓉教授—广西壮族自治区人民医院
高珊医生对这篇研究的解读全面清晰、重点突出，观点明确。首先深入细致地阐述了研究的背景、亮点、带来的启示及思考。对于早期HR阳性乳腺癌患者，去化疗的期冀提出已久，但如何更加精准的选择合适的人群，是我们更应该关注的问题。本研究创新性的将临床复发风险与多基因组的检测结果相结合，观察到初步疗效，同时豁免化疗也给患者带来生活质量的提高，更契合我们“以人为本、提升PRO”的初衷。
其次，高珊医生详细解读了本研究的积极意义和喜人之处，同时也结合本研究进行了非常深入、实际的思考，关注到了研究的局限性，通过查阅文献，并结合我国目前早期HR阳性乳腺癌治疗和多基因组学检测的现状，理性分析、辩证看待，真正探讨研究结果对于我们的指导意义及可行性，虽初见曙光，但道阻且长，想要真正指导我国临床实践和治疗方案选择，还有很长的路要走。
最后，期待未来能有更多基于中国人群的多中心、前瞻性研究结果，引领HR阳性早期乳腺癌患者走向治愈之路！
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[1] JOHNSTON S, TOI M, O'SHAUGHNESSY J, et al. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2023,24(1): 77-90.
[2] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌临床应用专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2023,45(12): 1003-1017.
[3] RASTOGI P, O'SHAUGHNESSY J, MARTIN M, et al. Adjuvant Abemaciclib Plus Endocrine Therapy for Hormone Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative, High-Risk Early Breast Cancer: Results From a Preplanned monarchE Overall Survival Interim Analysis, Including 5-Year Efficacy Outcomes[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024,42(9): 987-993.
[4] SLAMON D, LIPATOV O, NOWECKI Z, et al. Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2024,390(12): 1080-1091.
[5] PAIK S, SHAK S, TANG G, et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer[J]. N Engl J Med, 2004,351(27): 2817-2826.
[6] SPARANO J A, GRAY R J, MAKOWER D F, et al. Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2018,379(2): 111-121.
[7] KALINSKY K, BARLOW W E, GRALOW J R, et al. 21-Gene Assay to Inform Chemotherapy Benefit in Node-Positive Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2021,385(25): 2336-2347.
[8] 中国抗癌协会国际医疗与交流分会, 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组. 激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性早期乳腺癌术后辅助治疗多基因检测应用专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2023,45(10): 863-870.
[9] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Breast Cancer, Version 2.2024, March 11, 2024.[J].
[10] ZHANG L, HSIEH M C, PETKOV V, et al. Trend and survival benefit of Oncotype DX use among female hormone receptor-positive breast cancer patients in 17 SEER registries, 2004-2015[J]. Breast Cancer Res Treat, 2020,180(2): 491-501.
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