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【35under35】姚伟博士：“优”靶“王炸”（U-BOMB）——优替德隆联合贝伐珠单抗助力HER2阴性乳腺癌脑转移治疗

06月08日

作者：姚伟

医院：华中科技大学同济医学院附属同济医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

姚伟

医学博士，副主任医师

医学博士，副主任医师
华中科技大学附属同济医院肿瘤中心
美国弗吉尼亚联邦大学医学院访问学者
湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会委员
主持两项国家自然科学基金项目，发表SCI论文多篇

ASCO2024解读文献

Abstract 1081

Utidelone plus bevacizumab for the treatment of HER2-negative breast cancer brain metastases (U-BOMB): A multicenter, single-arm phase II study

优替德隆联合贝伐珠单抗治疗HER2阴性乳腺癌脑转移的多中心、单臂、前瞻性、开放性Ⅱ期临床研究

摘要

背景

HER2阴性晚期乳腺癌脑转移的全身治疗疗效有限，该类患者的主要治疗手段以局部治疗为主，如放射治疗。既往研究表明，优替德隆容易通过血脑屏障，且贝伐珠单抗对乳腺癌脑转移同样展现出初步疗效。本研究旨在探讨优替德隆联合贝伐珠单抗治疗晚期乳腺癌脑转移的疗效和安全性。

方法

本研究是一项单臂、多中心的II期临床研究（NCT05357417）。纳入标准为年龄≥18岁，未经放疗的脑转移或放疗后进展的脑转移，表现为无或有症状的HER2阴性乳腺癌患者。患者接受贝伐珠单抗（15 mg/kg，d1，Q3w）和优替德隆（30 mg/m²，d1-5，Q3w），直至疾病进展或无法耐受不良反应。主要终点是中枢神经系统客观缓解率（CNS-ORR），根据RECIST v1.1进行评估。

结果

2022年5月5日至2023年10月25日，共招募46例患者，中位年龄为52.5岁（范围：33-69）。其中35例为未经局部治疗的脑转移患者，11例为局部放疗后发生进展的脑转移患者。研究结果显示，CNS-ORR为43.5%（95% CI：28.9%-58.9%）（图1）。截至2024年1月8日，中位随访时间为14.6个月，中位无进展生存期（PFS）为7.7个月（95% CI：5.5-10.8）（图1）。12个月总生存期（OS）比率为74.4%（95% CI：60.0%-92.3%）。最常见的1-2级不良事件（AE）包括周围神经病变（87.5%）、中性粒细胞计数减少（62.5%）、贫血（47.5%）、腹泻（37.5%）和丙氨酸氨基转氨酶升高（25%）。未观察到≥3级的治疗相关不良事件。

结论

本研究初步显示，优替德隆联合贝伐珠单抗在治疗HER2阴性转移性乳腺癌脑转移患者中表现出良好的疗效和安全性。

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解读

1、治疗瓶颈：乳腺癌脑转移

随着乳腺癌生存率的显著提高，以及影像学技术诊断水平的不断进步，乳腺癌脑转移（breast cancer brain metastases，BCBM）发生率在过去20年一直在上升，严重损害患者的认知和感觉功能，降低了生活质量和整体生存^[1]。其中，HER2阴性乳腺癌脑转移患者预后更差^[2]。目前脑转移的主要手段仍是以放疗或手术为主的局部治疗，全身药物治疗为辅，而相当多的临床药物对脑转移病灶控制有限，究其原因主要是血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的存在，导致药物无法达到有效治疗浓度^[3]。因此，临床上亟需为HER2阴性乳腺癌脑转移患者人群探寻出更为有效的全身治疗方案。

2、 U-BOMB研究助力乳腺癌脑转移治疗

研究表明贝伐珠单抗可在脑转移灶中达到较高的浓度进而明显提高抗肿瘤疗效，如一项II期临床研究探讨了贝伐珠单抗和卡铂在新诊断或治疗后进展的BCBM患者中的有效性，结果显示CNS ORR为63%，中位PFS为5.62个月，中位OS为14.10个月^[4]。此外，贝伐珠单抗可以抑制与 VEGF 表达相关的血管通透性增加，由此减轻瘤周水肿，有回顾性研究显示BCBM患者使用贝伐珠单抗的水肿控制率为77.14%^[5]。因此，贝伐珠单抗已成为脑转移治疗的标准伴随药物，且已获得CSCO乳腺癌脑转移临床诊疗专家共识推荐^[6]。

随着肿瘤精准治疗时代的到来，乳腺癌的靶向治疗、免疫治疗等研究深入展开，但化疗仍然是目前乳腺癌治疗基石。优替德隆作为一种我国自主研发的新型抗微管抑制药物，其在乳腺癌中的疗效研究已获得初步肯定，如III期研究成果发现优替德隆联合卡培他滨方案是晚期乳腺癌患者中唯一能获得PFS/OS双获益的非紫杉类化疗方式^[7]，打破了国内近三十年除紫杉醇外无突破性化疗药物的困境。基于这些研究结果，优替德隆已于2021年在国内获批，成为晚期乳腺癌的治疗选择。优替德隆在脑转移治疗中的应用价值如何呢？令人感兴趣的是，由于优替德隆是非-P糖蛋白底物，其不与癌细胞膜上导致多药耐药的P-糖蛋白结合，不易被癌细胞泵出，因此理论上其在脑组织中能保持高药物浓度，且该能力已通过动物脑组织分布实验、患者脑肿瘤囊液实验得以验证。

基于此，闫敏教授开展的U-BOMB研究应运而生，旨在探索优替德隆与贝伐珠单抗两药联合方案在HER2阴性乳腺癌脑转移患者中的疗效。研究发现，接受优替德隆与贝伐珠单抗联合治疗的乳腺癌脑转移患者CNS-ORR为43.5%，中位无进展生存期（PFS）为7.7个月，12个月总生存期（OS）比率为74.4%，表明优替德隆联合贝伐珠单抗对脑转移灶具有良好的抗肿瘤作用，为HER2阴性乳腺癌脑转移患者提供了新的治疗方式。美国FDA已于2024年3月批准了优替德隆“乳腺癌脑转移”孤儿药适应证。

值得注意的是，U-BOMB研究发现接受优替德隆与贝伐珠单抗联合治疗的患者不良反应主要以1-2级为主，未观察到≥3级的治疗相关不良事件，表明该方案的安全性可控。但是，其周围神经病变发生率较高，约87.5%，且通过药物难以缓解，值得我们关注。

3、未来展望

BCBM仍存在诸多治疗瓶颈需要解决，如急需寻找既对乳腺癌有效、血脑屏障通透性又好的全身治疗方案；探索打开血脑屏障的机制和策略；针对不同分子分型乳腺癌脑转移的研究等。参与临床试验是检测BCBM新方案疗效的重要手段，但由于脑转移瘤患者的特殊性，受试者数量有限，还需扩大样本量。希望今后大家能持续参与乳腺癌脑转移人群的研究，为更多脑转移患者带来生存获益。

指导老师点评

晁腾飞教授—华中科技大学同济医学院附属同济医院

脑转移（尤其是HER2阴性乳腺癌）是目前临床诊治的难点，严重危害了晚期乳腺癌患者的健康。U-BOMB研究通过能透过血脑屏障的化疗药物（优替德隆）联合抗血管靶向药物（贝伐珠单抗），成功验证了它们在HER2阴性乳腺癌脑转移中的疗效及安全性。此研究也助力了优替德隆获批美国FDA“乳腺癌脑转移”孤儿药的适应证，实属“国药之光”。姚医生从临床重点关注的脑转移人群入手，选题眼光独到；研究数据解读详实准确，重点突出；点评中还对HER2阴性乳腺癌脑转移的诊治进行了精要综述，对临床中乳腺癌脑转移的诊治具有重要的启发和参考价值。

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参考文献

1. Trapani D, Aizer AA, Lin NU. Multidisciplinary Management of Brain Metastasis from Breast Cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 2023; 37(1): 183-202.
2. Darlix A， Louvel G， et al. Impact of breast cancer molecular subtypes on the incidence， kinetics and prognosis of central nervous system metastases in a large multicentre real-life cohort. Br J Cancer. 2019; 121(12): 991-1000.
3. Arvanitis， Costas D, et al. The blood-brain barrier and blood-tumour barrier in brain tumours and metastases. Nat Rev Cancer. 2020; 20(1): 26-41.
4. Leone JP, Emblem KE, Weitz M et al. Phase II trial of carboplatin and bevacizumab in patients with breast cancer brain metastases. Breast Cancer Res 2020; 22 (1): 131.
5. Bai X, Zhang Y, Ding W et al. Efficacy of bevacizumab in the treatment of refractory brain edema of metastatic tumors from different sources. Neurol Res 2021; 43 (12): 955-960.
6. WANG T, CHEN J, YANG J, et al. CSCO expert consensus on the diagnosis and treatment of breast cancer brain metastasis [J]. 2022, 3.
7. Xu B, Sun T, Zhang Q, Zhang P, Yuan Z, Jiang Z, Wang X, Cui S, Teng Y, Hu XC, Yang J, Pan H, Tong Z, Li H, Yao Q, Wang Y, Yin Y, Sun P, Zheng H, Cheng J, Lu J, Zhang B, Geng C, Liu J, Shen K, Yu S, Li H, Tang L, Qiu R; study group of BG01-1323L. Efficacy of utidelone plus capecitabine versus capecitabine for heavily pretreated, anthracycline- and taxane-refractory metastatic breast cancer: final analysis of overall survival in a phase III randomised controlled trial. Ann Oncol. 2021; 32(2): 218-228.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长