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【35under35】魏俊豪医生：SWOG S1007 （RxPONDER）研究解读

06月08日

作者：魏俊豪

医院：武汉大学中南医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

ASCO2024解读文献

Abstract 505

Correlation of serum anti-Müllerian hormone (AMH) levels on identification of premenopausal patients (pts) with hormone receptor positive (HR+), HER2-negative, node-positive breast cancer most likely to benefit from adjuvant chemotherapy in SWOG S1007 (RxPONDER).

SWOG S1007 （RxPONDER）研究：血清抗苗勒管激素（AMH）水平最有可能从辅助化疗中受益的激素受体阳性（HR+）、HER2 阴性、淋巴结阳性乳腺癌绝经前患者（pts）的相关性

摘要

背景

SWOG S1007是一项评估单纯内分泌治疗（ET）或联合化疗（CET）对HR+/HER2-侵袭性乳腺癌患者（复发评分（RS）≤ 25）的益处的三期随机试验。研究发现，在绝经后女性中，CET相比于ET在无侵袭性疾病生存（IDFS）方面没有显著优势。然而，在绝经前女性中，CET相比于ET显著改善了IDFS（HR=0.60；95% CI：0.43-0.83）。本研究的目标是进一步细化从CET中受益的患者亚群，我们测量了S1007患者的基线激素水平，以通过血清激素水平量化其月经状态并关联临床结果。

方法

在1015名自报为绝经前且年龄小于55岁的患者的基线血清样本中，评估了血清雌二醇（E）、孕酮（P）、促卵泡激素（FSH）、促黄体生成激素（LH）、抗穆勒管激素（AMH）和抑制素B（IB）水平。这些激素水平由堪萨斯大学医学中心的生物标志物发现实验室通过磁性荧光微粒免疫检测（即Luminex检测）或比色ELISA检测进行测量。通过Cox回归分析，测试了这些标志物（包括连续和二分化）的IDFS和远处无复发生存（DRFS）的预后和预测CET益处的关联。

结果

单一基线测量的IB、P、E、LH、FSH或E/LH/FSH组合对IDFS的预后及化疗益处的预测均无显著意义。然而，AMH水平（>10 pg/mL）与化疗益处的显著交互作用（p=0.019），并且在单纯ET中，连续AMH水平增加了风险，而在CET中则没有（p=0.03）。与单纯ET相比，CET在79% AMH水平>10 pg/mL的绝经前患者中有益，这是定义正常卵巢储备的标准界限（HR=0.48；95% CI：0.33-0.69，调整RS）。在21% AMH水平<10 pg/mL的患者中，CET无益（HR=1.21；95% CI：0.60-2.43）。对于RS≤25，CET在AMH>10的患者中5年绝对IDFS益处为7.8%（95.2%-87.4%），而在AMH<10的患者中为-1.7%（89.1%-90.8%）。DRFS显示了类似的模式，AMH>10 pg/mL患者中CET益处（5年DRFS益处：4.4%；HR=0.41；95% CI：0.25-0.68，调整RS），而在AMH<10的患者中无益（5年DRFS益处：-0.9%，HR=1.50；95% CI：0.62-3.63）。

结论

在自报为绝经前且年龄小于55岁的患者中，基线血清AMH水平>10 pg/mL的患者相比于AMH水平<10 pg/mL的患者从CET中获得显著益处。AMH水平比自报绝经状态、年龄或E/LH/FSH水平更能指示CET的益处。基于AMH的患者选择可能有助于确定哪些患者最能从ET中增加辅助化疗中获益。

解读

中国女性乳腺癌的发病高峰年龄为 45-54岁，此项研究选取的都是55岁患者以下，对我国乳腺患者的调查具有一定的研究意义。

1.什么是AMH

抗苗勒管激素（AMH）是一种二聚体糖蛋白，是转化生长因子（TGFβ）超家族的成员。它是一种同型二聚体二硫键连接的糖蛋白，分子量为 140 kDa。该基因位于人类 19 号染色体的短臂上。在早期胚胎性别分化中，男性胎儿的AMH分泌导致苗勒管结构的消退。在女性中，AMH是卵巢中小窦卵泡的产物，并起着卵泡成熟的自分泌和旁分泌调节剂的作用。由于残余卵泡池的大小取决于小窦卵泡的数量，并且随着时间的推移而下降，因此女性的血清 AMH 水平遵循一个特征性的轨迹：在整个育龄期逐渐下降，在更年期急剧下降，不久后变得无法检测到。因此，AMH在临床上可作为卵巢储备减少的筛查工具。AMH在一些妇科肿瘤中也升高，可用作肿瘤标志物，以衡量对治疗的反应并监测复发。在快速发展的乳腺肿瘤生育领域，相对于常规的乳腺X线检查、超声检查、腺MRI检查、活体组织病理学检查，血清AMH作为癌症治疗完成后卵巢储备的预测指标具有很大的前景。

2.AMH的作用机制

AMH是性别分化的关键因素。在男性胎儿中，支持细胞产生的AMH通过细胞凋亡部分诱导苗勒管的消退，而女性胎儿中缺乏AMH允许苗勒管衍生物（输卵管，子宫，子宫颈和阴道上部）。出生后，卵巢颗粒细胞产生的AMH成为女性生殖功能的调节剂。AMH 属于转化生长因子-β （TGF-β）/骨形态发生蛋白（BMP）信号分子家族，通过与由 I 型（ALK2、ALK3 和 ALK6）和 II 型（AMHRII）受体组成的异二聚体细胞表面受体复合物结合来发挥其作用。结合配体后，AMHRII 通过磷酸化 Smads 1、5 和 8 起到下游作用。激活导致基因转录改变和细胞凋亡。

3.影响AMH的其他因数

有研究表明AMH 与月经初潮年龄（P < 0.0001）和胎次（P = 0.0008）呈正相关，与子宫切除术/部分卵巢切除术呈负相关（P = 0.0008）。与正常体重的女性相比，肥胖女性的AMH较低（相对几何平均差27%，P<0.0001）。当前口服避孕药使用和当前/以前吸烟与从未使用过的 AMH 浓度较低相关（分别降低 40% 和 12%，P < 0.0001）。研究者观察到接受过良性乳腺活检的女性的AMH浓度较高（高出15%，P = 0.03），这是良性乳腺疾病的替代物，这种关联尚未报道。在按年龄分层的分析中（<40 vs ≥40），AMH与体重指数和口服避孕药患者的关联在年轻和老年女性中相似，而与其他因素（月经初潮、胎次、子宫切除术/部分卵巢切除术、吸烟和良性乳房活检）的关联仅限于女性≥40（P相互作用<0.05）。

此项研究中也有一些局限性，许多相关问题仍未解决：首先，不同化疗方案的可能作用是什么？众所周知，化疗对乳腺癌患者有许多副作用。但是目前化疗对绝经前妇女卵巢功能的确切影响研究甚少。其次在单独内分泌治疗期间，AMH水平如何变化？研究已经知道他莫昔芬可以诱发闭经。尽管如此，对AMH的影响仍然未知。

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参考文献

Shrikhande, L., Shrikhande, B. & Shrikhande, A. AMH and Its Clinical Implications. J Obstet Gynecol India 70, 337–341 (2020). https://doi.org/10.1007/s13224-020-01362-0

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Tess V Clendenen, Wenzhen Ge, Karen L Koenig, Yelena Afanasyeva, Claudia Agnoli, Elizabeth Bertone-Johnson, Louise A Brinton, Farbod Darvishian, Joanne F Dorgan, A Heather Eliassen, Roni T Falk, Göran Hallmans, Susan E Hankinson, Judith Hoffman-Bolton, Timothy J Key, Vittorio Krogh, Hazel B Nichols, Dale P Sandler, Minouk J Schoemaker, Patrick M Sluss, Malin Sund, Anthony J Swerdlow, Kala Visvanathan, Mengling Liu, Anne Zeleniuch-Jacquotte, Breast Cancer Risk Factors and Circulating Anti-Müllerian Hormone Concentration in Healthy Premenopausal Women, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 106, Issue 11, November 2021, Pages e4542–e4553, https://doi.org/10.1210/clinem/dgab461

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长