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【35under35】樊梦娇博士：抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体IBI389用于晚期胰腺导管腺癌的安全性和有效性：I期初步结果

06月08日

作者：樊梦娇

医院：解放军总医院第五医学中心

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樊梦娇

主治医师肿瘤学博士

解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部
肿瘤内科主治医师肿瘤学博士
擅长消化道肿瘤的内科治疗
中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会委员
中国医药教育协会腹部肿瘤医学综合康复分会委员
发表过多篇国内外文章，参与编译论著3部
长期从事胰腺肿瘤的临床研究，参与多项II-III期临床试验

ASCO2024解读文献

Abstract 4011

Safety and efficacy of IBI389, an anti-CLDN18.2/CD3 bispecific antibody, in patients with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: Preliminary results from a phase 1 study. First Author: Jihui Hao, Department of Hep atobiliary Oncology, Liver Cancer Center, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin, China

抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体IBI389用于晚期胰腺导管腺癌的安全性和有效性：I期初步结果

摘要

背景

CLDN18.2 在各种实体瘤中均有表达。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，近60%的患者存在CLDN18.2阳性表达，体现了其作为抗肿瘤治疗新靶点的潜力。IBI389是一种抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合物（TCR）中的CD3分子和肿瘤细胞膜上的CLDN18.2抗原来诱导免疫突触形成。在此，我们报告了I期研究的初步结果，旨在评估IBI389对PDAC患者的安全性和有效性。

方法

该研究纳入符合条件的CLDN18.2阳性患者，包括局部晚期、难治性或转移性PDAC，且标准治疗失败或不耐受。IBI389单药治疗以6个剂量水平（5-600µg/kg，Q3W或Q2W）静脉给药进行2阶段剂量递增并后续进行剂量扩展。在剂量水平≥30µg/kg时，采用3至10µg/kg起始剂量的梯度递增给药策略。主要研究终点是安全性。次要终点是研究者根据 RECIST v1.1标准评估疗效，包括客观缓解率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR)。

结果

截至2024年1月9日，共招募了64例CLDN18.2阳性PDAC患者（男性：64.1%，女性：35.9%，中位年龄：60.0岁，IV期：84.4%）。所有患者都接受了至少2线（中位数，范围：1-5）治疗。62例（96.9%）患者出现治疗相关不良事件（TRAEs），其中35例（54.7%）患者出现≥3级TRAEs。最常见的≥3级TRAE（≥5%）是γ-谷氨酰转移酶增加（20.3%）、淋巴细胞计数减少（9.4%）和恶心（7.8%）。33例（51.6%）患者出现细胞因子释放综合征（CRS）相关不良事件，但未出现≥3级CRS。24例（37.5%）患者和3例（4.7%）患者分别出现导致剂量中断和治疗中止的TEAEs。在600 μg/kg剂量下，CLDN18.2 表达≥10%（免疫组化2+/3+）的患者中观察到IBI389的初步疗效。截至2024年1月31日，有23名患者可行肿瘤评估，其中7名患者疗效为PR，9名患者为SD。ORR为30.4%（95%CI：13.2-52.9），DCR为69.6%（95%CI：47.1-86.8）。中位缓解持续时间 (DoR) 和无进展生存期 (PFS) 尚未达到。会议上将公布更多关于安全性和有效性的最新数据。

结论

IBI389在晚期PDAC患者中显示出可控的安全性，且观察到初步的疗效，包括在CLDN18.2 表达相对较低的患者中。临床试验信息：NCT05164458。研究申办者：信达生物制药（苏州）有限公司。

解读

本研究中的CLDN18.2/CD3双特异性抗体IBI389是一种典型的双特异性抗体药物，利用两种双特异性抗原结合位点，同时与靶细胞即表达CLDN18.2细胞和功能细胞即T细胞相互作用，利用聚集/定位免疫细胞的机制，“带领”免疫细胞进攻癌细胞（图1）^[1]。

CLDN18.2属于CLDNs家族成员，它是一种CD20样分化的蛋白，尽管在正常组织中表达高度受限，但在多种原发性恶性肿瘤发生发展过程中往往出现异常高表达，尤其好发于消化系统恶性肿瘤，包括胃癌（70%），胰腺癌（50％），食管癌（30％）等。这种过度表达与肿瘤的发生发展密切相关^[2]。目前正在研究的抗CLDN18.2靶向药物以单克隆抗体为主，其中IMAB362（zolbetuximab）已获批了胃癌一线治疗的适应症^[3]。其他抗CLDN 18.2 靶向治疗还包括双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）等。

CD3是T细胞表面最常见的靶点，也是双特异性抗体研究中最早切入的靶点方向，其与TCR形成受体复合物，在识别抗原和细胞内信号传递中具有非常重要的作用。全球首个获批的CD3双特异性抗体药物是Blincyto，该药物通过联合TCR复合物上的CD3和B细胞来源的细胞上表达的CD19，激活内源性T细胞，导致CD19阳性的急性淋巴细胞白血病肿瘤细胞定向裂解，实现治疗的目的。但是CD3靶点有一个很大的风险，就是可能诱导细胞因子风暴（CRS），机制为Fc区的免疫原性导致的T细胞过度活化，目前可以采用无Fc区非IgG样的scFv，降低细胞因子风暴风险。可以看到该研究报道的CRS相关不良事件高达51.6%，虽然没有出现≥3级CRS，但是安全性仍然是我们临床中需要考量的关键问题，也希望该研究在后续中可以报道更多关于剂量和CRS之间关系的数据。

与CD3双抗药物有效性密切相关的一个关键性问题就是如何使外部免疫细胞充分的浸润到肿瘤中来。CLDN 18.2单抗发挥作用是需要ADCC作用的，而CD3双抗中发挥作用的免疫细胞则绝大多数来源于外周血。本研究中有23名患者行肿瘤评估，其ORR可达30.4%（95%CI：13.2-52.9），但是目前仍然缺乏生存数据。为了增加双抗类药物的疗效，或许北大肿瘤医院沈琳教授开展的CT041-CG4006研究可以给我们一些启示，即在胃/胃食管结合部腺癌观察CT041/ CLDN18.2 CAR-T药物的有效性和安全性研究中，利用化疗和PD1抑制剂联合或序贯的方式增加药物疗效^[4]。

图片1.png

图1 IBI389药物结构

指导老师点评

贾茹教授-解放军总医院第五医学中心

CLDN 18.2当前是消化系统肿瘤中的热门靶点和明星靶点，尤其为部分高表达的胰腺癌患者带来了希望。抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体IBI389在胰腺癌中的治疗结果已初见曙光，该药物可以从一定程度上解决胰腺癌中浸润性淋巴细胞匮乏的问题，激活了免疫细胞的杀伤作用，但由于正常胃黏膜上存在大量CLDN 18.2的表达，可能导致免疫相关的胃黏膜糜烂剥脱事件同样值得关注。樊梦娇博士的点评分析全面，体现出较高的专业素养和对学科前沿的深刻理解，除了对研究数据的发散思考外，也提出了对该领域的发展趋势判断和潜在问题的解决方案。

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参考文献

[1] Maria-Elisabeth Goebeler,et al.T cell-engaging therapies - BiTEs and beyond.Nat Rev Clin Oncol. 2020 Jul;17(7):418-434.
[2] Cao W, Xing H, Li Y, et al. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy. Biomark Res. 2022;10(1):38. Published 2022 May 31. doi:10.1186/s40364-022-00385-1。
[3] 关文龙,王风华.2023年CSCO胃癌诊疗指南更新解读：转移性胃癌靶向治疗[J].实用肿瘤杂志,2023,38(04):301-304.DOI:10.13267/j.cnki.syzlzz.2023.048.
[4] Qi C, Liu C, Gong J, et al. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial final results. Nat Med. 2024 Jun 3. doi: 10.1038/s41591-024-03037-z. Epub ahead of print. PMID: 38830992.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长