中国医科大学肿瘤医院（辽宁省肿瘤医院）妇科，副主任医师，博士
中国医科大学硕士生导师
中国医科大学本硕连读，中国医科大学与美国MD安德森癌症中心联合培养博士
以第一作者/共同第一作者发表多篇SCI，最高影响因子12.658，一区，累计影响因子38.668
多次在ASCO、ESMO等国际会议进行壁报交流
多次在中华医学会妇产科学年会、中国抗癌协会妇科肿瘤年会、CSCO年会进行大会发言
主持国自然青年基金、省博士启动基金各一项
作为主要参与人承担辽宁省重点研发项目一项
本科阶段代表学校参加第二届全国基础医学创新论坛暨实验设计大赛获得创新论坛一等奖、实验设计二等奖
作为参与人获得沈阳市科技进步一等奖
辽宁省“百千万人才工程”万层次人才
沈阳市高级人才
ASCO2024解读文献
Abstract 5514
Nimotuzumab plus concurrent chemoradiotherapy for locally advanced cervical squamous cell carcinoma: The randomized, phase 3 CC3 study
尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈鳞癌的疗效分析：一项随机、3期临床研究（CC3研究）
摘要
背景
宫颈癌是女性中排第四位高发的恶性肿瘤，5年总生存率在24%-76.1%。目前，仅有极少的研究关注在靶向药联合同步放化疗用于局部晚期宫颈癌的治疗，并且结果不尽如人意。这项CC3是至今为止第一项针对抗EGFR靶向药联合同步放化疗用于局部晚期宫颈癌治疗的随机、对照、多中心3期临床试验，旨在评估尼妥珠单抗（一种人源化的抗EGFR单克隆抗体）联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌的疗效及安全性(NCT04678791)。
方法
将入组的所有局部晚期宫颈鳞癌患者按照1:1的比例随机分成两组，试验组接受尼妥珠单抗（400mg每周静脉给药一次，共给药6个周期）联合同步放化疗（顺铂按照40mg/m2剂量每周给药一次，共给药6个周期；放疗剂量按照IMRT/VMAT: 45-50.4 Gy/25-28f，内照射剂量30-40 Gy进行，全部放疗在8周内完成）；对照组仅接受同步放化疗。主要研究终点是根据RECIST 1.1标准评估的3年无进展生存时间（PFS）。次要研究终点包括根据RECIST 1.1标准评估的3年总生存时间（OS）、客观缓解率（ORR）、完全缓解率，以及根据CTCAE v5.0标准进行的安全性评价。
结果
本研究一共入组286例患者。其中142例被分配至试验组接受尼妥珠单抗联合同步放化疗，另外的144例被分配至对照组接受单纯同步放化疗。两组患者基线均衡。尼妥单抗组患者1年的无进展生存率高于单纯同步放化疗组（96.1% vs. 92.1%, P=0.506）。两组生存曲线的风险比没有统计学差异（HR=0.76, 95% CI: 0.33-1.72, P=0.507）。目前尚未到达统计3年PFS和OS的时间点。尼妥珠单抗组一共有62例患者（43.99%）获得了部分缓解，有57例患者（40.14%）获得了完全缓解；而对照组有50例患者（34.72%）获得了部分缓解，有57例患者（39.58%）获得了完全缓解。试验组和对照组的客观缓解率分别是83.80%和74.31% (P=0.049)。最常见的副反应是1-2级副反应，这与前期报道结果相一致。目前该项研究仍在继续随访中。
结论
尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌，给患者带来了显著的ORR获益，有延长PFS的趋势，同时具有较好的安全性。
解读
局部晚期宫颈癌治疗模式的不断探索
我国宫颈癌的发病率及死亡率居高不下。根据近期我国国家癌症中心发布的2022年中国恶性肿瘤疾病负担数据来看，2022年我国宫颈癌新发病人数达到15.07万，死亡人数达到5.57万，宫颈癌的发病率和死亡率均有上升，死亡人数甚至超过卵巢癌，位居女性生殖道恶性肿瘤之首[1]。在中晚期患者中，局部病灶>=4cm被称为局部晚期宫颈癌，同步放化疗是首选治疗方式，仍有30-50%的患者出现复发和转移[2]，预后不良。因此，亟待探索新的治疗模式，提高局部晚期宫颈癌的治疗效果、延长患者生存时间、改善患者生活质量。
围绕局晚期宫颈癌的治疗探索，一直是妇科肿瘤领域关注的热点。但到目前为止，尚未有明显优于同步放化疗的治疗方案脱颖而出，致使同步放化疗作为“金标准”方案稳居NCCN指南I级推荐证据20余年。近年来，随着靶向治疗、免疫检查点抑制剂治疗在肿瘤领域得到突破性进展，宫颈癌的靶向治疗及免疫治疗也取得令人振奋的研究成果。已经公布的临床研究从不同的角度去探索局晚期宫颈癌的最佳治疗模式，有些研究获得可喜结果。2023年ESMO公布的一项国际多中心、3期RCT研究（GCIG INTERLACE研究）结果发现在同步放化疗前加上诱导化疗能够延长患者的无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS），同时降低了患者的复发率。虽然诱导化疗也增加了患者的血液学毒性，但可控的毒性并未影响后续放化疗的正常进行[3]。我们仍然密切关注GCIG INTERLACE研究最终结果的发表。看到GCIG INTERLACE研究的阳性结果，我们不禁联想到另一项国际多中心、3期RCT研究（OUTBACK研究）[4]。该研究结果发现在标准的同步放化疗后再进行巩固化疗不但增加了毒性反应，还没有带来生存获益。两项高质量研究截然不同的结果提示了化疗有希望给局晚期宫颈癌治疗“金标准”同步放化疗带来锦上添花的作用，但加用的时机选择大有玄机，其背后的具体机制也需要进一步深入探索。随着KEYNOTE-826这一重磅研究结果的公布，免疫治疗带给晚期宫颈癌的生存获益举世瞩目[5]。那么，对于局晚期宫颈癌，同步放化疗加用免疫检查点抑制剂能否提高疗效成为近年来关注的热点。KEYNOTE-A18研究作为一项国际多中心、3期RCT研究，对比了帕博利珠单抗加同步放化疗与安慰剂加同步放化疗治疗高危局晚期宫颈癌的疗效，其结果刚刚在今年4月的《Lancet》杂志上公布，证明了加用免疫检查点抑制剂能够显著延长患者的PFS。对于PFS的获益是否能够成功转化成OS的获益，我们仍然拭目以待。面对KEYNOTE-A18研究如此喜人的结果，我们又会联想到去年发表的另一项国际多中心、3期RCT研究（CALLA研究），结果发现度伐利尤单抗联合同步放化疗并没有给局晚期宫颈癌患者带来生存期的获益[6]。同为免疫检查点抑制剂，但是药物不同，结局完全不同，这的确值得我们深思，其中涉及的分子机制亟待深入探索。除此之外，也有其他机制的新药在不断开发中，评估其在局晚期宫颈癌疗效及安全性的临床试验也在如火如荼的进行。
值得国人骄傲和自豪的是，近年来的ASCO和ESMO大会上中国发起的研究捷报频传。2023年ASCO会议上公布了华中科技大学同济医学院附属同济医院孙朝阳教授团队发起的一项多中心、开放标签、单臂、前瞻性2期临床研究（NACI研究）的初步结果，该研究结果已于今年一月份发表在《The Lancet Oncology》杂志上[7]。该研究评估了免疫检查点抑制剂卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗治疗局晚期宫颈癌的疗效及安全性。总的客观缓解率达到98%，其中完全缓解率为19%，部分缓解率为79%。随后有95%的患者接受了根治性手术，38%的患者被证实达到病理完全缓解。可以说，这项2期研究获得了让人欣喜的结果，让我们继续期待后续的3期研究。本文重点讨论的CC3研究就是由北京大学第三医院王俊杰教授牵头发起的一项随机、对照、多中心的高质量3期临床研究，证明了同步放化疗加用抗表皮生长因子（EGFR）单克隆抗体尼妥珠单抗治疗局晚期宫颈癌，获得了疗效的改善。通过总结多年来前人的研究结果，可以发现高比例的宫颈癌存在EGFR蛋白异常高表达，且EGFR高表达与宫颈癌预后差密切相关，EGFR高表达的宫颈癌患者PFS时间短、容易出现耐药和复发[8][9]。靶向EGFR通路治疗宫颈癌有着扎实和充分的基础研究基础。尼妥珠单抗是首个人源化的抗EGFR单克隆抗体，能够通过遏制下游信号通路，一方面可以阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡，进而杀伤肿瘤细胞；另一方面能够介导抗体依赖细胞介导的细胞毒效应（ADCC）和补体依赖的细胞毒效应（CDC），导致EGFR的内吞和降解，激活免疫系统杀灭肿瘤。目前，尼妥珠单抗已经获批了鼻咽癌、头颈部肿瘤、胰腺癌的适应症，今年的ASCO年会中也有多项关于尼妥珠单抗的研究入选。CC3研究作为一项我们中国人发起的高质量3期RCT研究，因其设计严谨、合理，得出的阳性结果证据级别高，为局部晚期宫颈癌患者，尤其是我国的局晚期宫颈癌患者增加了一种新的治疗选择。
总之，对于局晚期宫颈癌治疗模式的探索，我们一直在努力的路上。如何富集免疫治疗和靶向治疗的优势人群？如何在同步放化疗基础上增加新的治疗策略？如何选择新方案增加的时机？标准的同步放化疗能否被其他方案替代？这些都是我们需要思考和解决的问题。希望通过我们几代人的不懈努力，给广大宫颈癌患者带来更多生的希望。
王丹波教授—辽宁省肿瘤医院
这篇摘要是本次ASCO大会上的中国声音，评估尼妥珠单抗联合同步放化疗用于LACC的3期RCT研究，ORR、3年PFS及安全性均获得满意结果。周明祎医生敏锐的关注到这一很有新意的临床研究，论述深刻，见解独到！
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1. Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. Journal of the National Cancer Center 2024;4.
2. Waggoner SE. Cervical cancer. The Lancet 2003;361(9376):2217-2225.
3. McCormack M, Gallardo Rincón D, Eminowicz G, et al. LBA8 A randomised phase III trial of induction chemotherapy followed by chemoradiation compared with chemoradiation alone in locally advanced cervical cancer: The GCIG INTERLACE trial. Annals of Oncology 2023;34:S1276.
4. Mileshkin LR, Moore KN, Barnes EH, et al. Adjuvant chemotherapy following chemoradiotherapy as primary treatment for locally advanced cervical cancer versus chemoradiotherapy alone (OUTBACK): an international, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2023;24(5):468-482.
5. Colombo N, Dubot C, Lorusso D, et al. Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer. N Engl J Med 2021;385(20):1856-1867.
6. Monk BJ, Toita T, Wu X, et al. Durvalumab versus placebo with chemoradiotherapy for locally advanced cervical cancer (CALLA): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2023;24(12):1334-1348.
7. Li K, Chen J, Hu Y, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus camrelizumab for locally advanced cervical cancer (NACI study): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2024;25(1):76-85.
8. Soonthornthum T, Arias-Pulido H, Joste N, et al. Epidermal growth factor receptor as a biomarker for cervical cancer. Ann Oncol 2011;22(10):2166-78.
9. Noordhuis MG, Eijsink JJ, Ten Hoor KA, et al. Expression of epidermal growth factor receptor (EGFR) and activated EGFR predict poor response to (chemo)radiation and survival in cervical cancer. Clin Cancer Res 2009;15(23):7389-97.
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