中山大学肿瘤防治中心放疗科 副主任医师 硕士生导师
中山大学肿瘤防治中心 助理研究员/博士后（2019-2021）
中山大学中山医学院临床医学八年制博士
研究方向
从事放射肿瘤的临床诊疗及研究工作，近年主要关注妇科肿瘤的放射治疗和基础研究；以第一/共一作者发表SCI论文11篇，包括Cell Research, Cell Death and Differentiation, Int J Radiat Oncol Biol Phys, Radiotherapy and Oncology, Cancer等。
科研项目
主持国家自然科学基金青年项目和中国博士后科学基金面上项目
参与广州市临床特色技术建设项目“多通道阴道施源器引导下腔内联合组织间插植近距离治疗宫颈癌”
2024 ASCO解读文献
Abstract 5512
Efficacy and safety of sintilimab plus paclitaxel and cisplatin as neoadjuvant therapy for locally advanced cervical cancer: A phase II trial
信迪利单抗联合紫杉醇和顺铂用于局部晚期宫颈癌新辅助治疗的有效性和安全性:一项II期临床试验
摘要
背景：
KEYNOTE 826研究表明，一线使用帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）联合化疗治疗复发/转移性宫颈癌具有显著的生存获益。这项II期临床研究旨在评估信迪利单抗（PD-1抑制剂）联合紫杉醇和顺铂作为局部晚期宫颈癌新辅助治疗的疗效和安全性。
方法
新确诊的局部晚期宫颈癌（IB3期或IIA2期）患者接受紫杉醇（150mg/m2，iv）和顺铂（70mg/m2，iv）联合信迪利单抗（200mg，iv）Q3W的新辅助化疗，共3个周期，随后进行根治性手术。若经过2个周期的新辅助治疗后，评估为PD且无远处转移的患者则立即接受手术。研究主要终点是病理完全缓解率（pCR）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、2年PFS率、不良事件（CTCAE 5.0）和生物标志物的探索。
结果
截至2024年2月1日数据截止日期，共有47例符合条件的患者入组，44例患者接受了3个周期的新辅助治疗，43例患者随后接受了根治性手术并进行了评估。主要终点pCR率为32.6%（14/43），最佳缓解率（残留肿瘤细胞深度小于3mm）为51.2%（22/43）。除一例患者疾病稳定（SD）外，其他42例患者均达到了客观缓解（97.7%）。至截止日期，中位随访时间为17个月（1-35个月），2例经新辅助治疗后评估为PR的患者出现了复发，1例为远处淋巴结复发，另1例为肺转移。在血液学毒性方面，15例患者出现3-4 级中性粒细胞减少症，无其他3-4级不良事件。可能的免疫相关副作用包括皮疹(17/47,G1-2)、丙氨酸转氨酶升高(8/47,G1)、甲状腺功能减退(6/47,G1-2)、肌酐升高(5/47,G1)、G1)和高脂血症(1/47,G1)。
结论
信迪利单抗联合紫杉醇和顺铂方案用于局部晚期宫颈癌新辅助治疗显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，pCR率为32.6%，且毒副反应可控。
临床试验信息：NCT04799639。
解读
宫颈癌是妇科最常见恶性肿瘤，早期患者通过手术可达到有效控制，但约1/3的患者在初诊时便已发展为局部晚期（LACC，FIGO 2018 IB3-IVA期），该部分患者手术难度较大，风险较高，因此NCCN指南推荐同步放化疗（CCRT），并成为LACC患者近30年来的治疗首选[1]。然而经过标准CCRT后仍有超1/3的LACC患者出现复发或转移，5年死亡率超1/3[2]，因此LACC的治疗模式亟待进一步探索。
ESMO和FIGO指南推荐新辅助化疗（NACT）联合根治性切除手术（RS）可作为LACC患者的替代治疗手段，NACT目的在于使肿瘤体积缩小，提高手术切除pCR率，减少或避免术后辅助治疗，改善生活质量，提高总生存。然而既往研究表明，尽管NACT+RS与CCRT有着相似的总生存期，前者的无疾病生存期（DFS）较低，且9.8-30.6%的患者对NACT响应欠佳，超30%患者仍需行术后辅助放疗乃至放化疗[3-4]。生存获益的争议和治疗线数的增加制约了NACT在LACC中的应用。
近年来，免疫治疗在晚期或复发转移宫颈癌中取得了显著进展，KEYNOTE-826这项里程碑式研究的面世[5]，证实了免疫检查点抑制剂（ICI）帕博利珠单抗联合化疗可显著改善PD-L1阳性患者的OS和PFS，开启了宫颈癌的免疫治疗时代。而ICI联合NACT在多个癌种中获得较好的治疗效果也使得其成为LACC研究的热点。2023年12月，由马丁院士牵头开展的NACI（NACT+ICI）研究[6]首次探索新辅助化疗联合国产ICI（卡瑞利珠单抗）治疗LACC（IB3，IIA2，≥4cm IIB/IIIC1r期），ORR高达98%，pCR率为38%；在2024年SGO大会上更新的生存数据（2年EFS率94.6%，2年OS率 97.9%）也显示新辅助治疗能为LACC患者带来相当高的生存获益。而刘继红/万挺教授团队牵头的本项研究结果同样表现优异，与前述研究取得了相当的ORR率和pCR率，进一步显示了免疫治疗可有效助力LACC患者的新辅助治疗；所使用的信迪利单抗亦为国产创新药，为LACC的新辅助治疗提供了更多中国好声音。目前NACI+RS对比CCRT的III期临床研究正在进行中，未来或可为LACC提供新的治疗策略。
可以留意到，相比NACI研究，本研究入组患者的分期选择更为严格。NACI研究结果显示，仍有25%（20/81）患者需要进行术后辅助放疗/放化疗，其中约65%（13/20）为IIB/IIIC1r期患者，而在IIIC1r期患者中约44%（8/18）需进行术后辅助放化疗；这对于相当一部分IIB/IIIC1r期患者来说有增加治疗线数的负担。
但无论是本研究，还是NACI研究，纳入的LACC患者分期都是有选择性的。对于大部分LACC患者来说，CCRT仍是治疗的基石；那在此基础上又该如何进一步提高疗效呢？近年来放化疗联合ICI在LACC中的探索亦开展得如火如荼。KEYNOTE-A18重磅研究[7]表明免疫联合CCRT能够有效延长LACC患者的PFS，其最新公布的MSD官网数据亦显示取得了显著的OS获益。该研究改写了NCCN指南，免疫治疗正式进入了宫颈癌的治疗前线；不过研究亚组分析显示，伴淋巴结转移的IB2-IIB期（FIGO 2018 IIIC期）患者获益不明显。目前有不少研究者在高危LACC中开展了NACT+CCRT联合全程免疫治疗的探索，以期进一步提高LACC疗效。
综上，本研究和此前的NACI研究一起，为LACC患者的新辅助化疗联合免疫治疗提供了有力的证据，有望改变LACC的治疗模式。然而NACI的应用，并不意味着LACC的去放疗，对于后续治疗的选择（RS、CCRT或CCRT+ICI），或需基于进一步的风险分层，期待更多真实世界数据和前瞻性临床研究提供解答，以切实提高LACC患者的生存获益。
曹新平教授—中山大学肿瘤防治中心
局部晚期宫颈癌的新辅助治疗是目前研究热点，黄晓丹医生解读的这篇摘要是本次ASCO大会的中国好声音，也是本中心学者牵头的重要研究，有望为LACC治疗模式提供新的选择。摘要翻译流畅，内容清晰。背景交代有条不紊，剖析过程循循善诱，结合既往研究进行对比分析，角度新颖细致，不盲从研究结论，提出了自己独到的见解。
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[1] Monk BJ, Tan DSP, Hernández Chagüi JD, et al. Proportions and incidence of locally advanced cervical cancer: a global systematic literature review. Int J Gynecol Cancer 2022; 32: 1531-39.
[2] Gadducci A, Cosio S. Neoadjuvant chemotherapy in locally advanced cervical cancer: review of the literature and perspectives of clinical research. Anticancer Res 2020; 40: 4819-28.
[3] Gupta S, Maheshwari A, Parab P, et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery versus concomitant chemotherapy and radiotherapy in patients with stage IB2, IIA, or IIB squamous cervical cancer: a randomized controlled trial. J Clin Oncol 2018; 36: 1548-55.
[4] Marchetti C, Fagotti A, Tombolini V, Scambia G, De Felice F. Survival and toxicity in neoadjuvant chemotherapy plus surgery versus definitive chemoradiotherapy for cervical cancer:
a systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev 2020; 83: 101945.
[5] Colombo N, Dubot C, Lorusso D, et al. Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer. N Engl J Med 2021;385(20):1856-1867.
[6] Li K, Chen J, Hu Y, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus camrelizumab for locally advanced cervical cancer (NACI study): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2024;25(1):76-85.
[7] Lorusso D, Xiang Y, Hasegawa K, et al. Pembrolizumab or placebo with chemoradiotherapy followed by pembrolizumab or placebo for newly diagnosed, high-risk, locally advanced cervical cancer (ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18): a randomised, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2024;403(10434):1341-1350.
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