上海市胸科医院肿瘤科主治医师医学博士
获国家自然基金青年项目资助
获上海市青年科技英才扬帆计划资助
在AACR,WCLC,EMSO Asia等多场领域内重要会议上进行壁报交流
在Oncogene等领域内期刊以第一及共同一作发表SCI多篇
参加多项国际多中心临床研究工作
ASCO2024解读文献
Abstract LBA4
Osimertinib (osi) after definitive chemoradiotherapy (CRT) in patients (pts) with unresectable stage (stg) III epidermal growth factor receptor-mutated (EGFRm) NSCLC: Primary results of the phase 3 LAURA study
奥希替尼在不可切除的III期表皮生长因子受体突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）患者经过根治性放化疗（CRT）后的应用：III期LAURA研究的主要结果
摘要
背景
超过三分之一不可切除的III 期非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带EGFR敏感突变。在同步放化疗后无进展的患者中继续予以度伐利尤单抗巩固治疗是不可切除的III 期NSCLC患者的标准治疗。但是在携带EGFR突变的此类人群中，继续予以免疫维持治疗的相关数据较少，疗效也尚不明确。奥希替尼是第三代能透过血脑屏障的高效选择性EGFR突变抑制剂，它已经被推荐用于进展期/转移性EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，同时也被批准用于可切除EGFR敏感突变NSCLC患者的术后辅助治疗。本研究报告了国际随机对照、双盲、III期LAURA研究(NCT03521154)的主要研究结果。评估了在根治性放化疗后未出现疾病进展的EGFR敏感突变III期不可切除NSCLC患者中，接受奥希替尼巩固治疗的疗效和安全性。
方法
患者入组标准：年龄≥18岁患者（日本≥20岁），WHO PS 0/1，不可切除的III期EGFR敏感突变(Ex19del/L858R) NSCLC，接受含铂的同步或序贯放化疗后无疾病进展。患者分层因素包括（同步放化疗（cCRT）vs 序贯放化疗（sCRT）；IIIA期 vs IIIB/IIIC期；中国 vs 非中国人群）。患者按照2:1的比例随机分组，分别每日口服奥希替尼80mg或安慰剂，直至疾病进展(盲态独立中心评估（BICR）确认)/中止用药。影像学检查包括头颅磁共振，从基线开始，每8周进行一次复查直至48周，后复查周期改为每12周1次，直至BICR评估疾病进展。奥希替尼组/安慰剂组进展后可继续接受奥希替尼开放标签治疗。主要研究终点：由BICR评估的无进展生存期(PFS; 按照RECIST v1.1版评估)。次要终点包括总生存期(OS)和药物安全性。数据截止日期: 2024年1月5日。
结果
本研究共纳入216名患者，并被随机分组:奥希替尼组 n=143, 安慰剂组 n=73。患者基线特征在奥希替尼/安慰剂组间总体平衡:女性患者63/58%，IIIA期36/33%，IIIB期47/52%，IIIC期 17/15%， EGFR Exon19del 52/59%。与安慰剂相比，奥希替尼能显著改善BICR评估的PFS: HR 0.16；95% CI 0.10-0.24；p<0.001。奥希替尼组中位的PFS达到39.1个月（95% CI 31.5-NA），安慰剂组中位的PFS仅为5.6个月（95% CI 3.7-7.4），12个月的PFS率奥希替尼组为74%，安慰剂组22%；24个月的PFS率奥希替尼组为65%，安慰剂组13%。研究者评估的PFS (HR 0.19；95% CI 0.12-0.29;名义p<0.001)与BICR评估的PFS结果一致。在预先设定的各亚组中，PFS获益的趋势是一致的。OS期中分析（成熟度20%）奥希替尼组依然显示出OS获益趋势：HR=0.81；95% CI 0.42-1.56；p=0.530。81%的安慰剂组患者在疾病进展后，接受奥希替尼治疗。在奥希替尼组和安慰剂组，全因不良事件发生率分别为98% vs 88%，3级不良反应（AE）分别为35%和12%；严重的不良反应（SAEs）分别为38%和15%。放射性肺炎发生率分别为48%和38%，主要为1/2级。导致停药的不良反应在奥希替尼组和安慰剂组的发生率分别为13% vs 5%。
结论
EGFR敏感突变III期不可切除NSCLC患者在根治性放化疗后接受奥希替尼辅助治疗。相对于安慰剂组, PFS显示出统计学上的显著差异，同时这种改善也具有临床意义，并且未观察到预期外的不良反应。以上这些结果确立了在EGFR敏感突变III期不可切除NSCLC患者中，在根治性放化疗后继续予以奥希替尼辅助治疗作为新型标准治疗的地位。
临床试验信息：NCT03521154。
研究赞助商:阿斯利康。
解读
【研究背景和既往研究演变】
在III期不可切非小细胞肺癌（NSCLC）中，欧美人群中EGFR突变率约为2-10%，而亚洲患者EGFR突变率则可达15-30%【1】。相对于EGFR野生型的不可切除III期非小细胞肺癌患者，携带EGFR突变的患者在接受放化疗后，无疾病进展生存（PFS）时间更短，并且更容易出现诸如脑转移等远道转移【1】。虽然“PACIFIC模式”已成为III期不可切NSCLC现行治疗策略下的“金标准”。但这一标准在EGFR突变的III期不可切NSCLC中的应用效果并不尽如人意。PACIFIC研究亚组分析提示，在EGFR突变亚组中，度伐利尤单抗巩固治疗较安慰剂的OS并没有显著获益（HR=0.85，95% CI 0.37-1.97）【2】。PACIFIC研究的事后分析同样提示，EGFR突变III期不可切NSCLC接受免疫巩固治疗较安慰剂，中位PFS与OS均无明显差异（PFS HR=0.91，95% CI：0.39-2.13；OS HR=1.02，95% CI：0.39-2.63）【3】。LEROS研究是一项全球、回顾性真实世界研究，旨在探索接受同步放化疗的III期不可切EGFR突变 NSCLC患者的治疗模式与临床效果。在接受同步放化疗±度伐利尤单抗的治疗后，中位真实世界无进展生存（rwPFS）为9.0个月（95% CI 6.1-10.4），12个月rwPFS率为32%（95% CI 21-43）【4】。因此借鉴EGFR TKI在EGFR突变晚期NSCLC，以及在可切除NSCLC中的临床研究经验，基于EGFR突变III期不可切NSCLC的生物学行为，探索适合于此类患者的治疗路径显得尤为迫切。
在既往进行的基于EGFR突变人群开展的多项II期研究均提示，一代EGFR-TKI与放疗（±化疗）联用治疗EGFR突变III期不可切NSCLC具有一定的疗效。II 期单臂WJOG6911L研究（N=28）显示，吉非替尼同步放疗治疗EGFR突变III期不可切NSCLC 客观缓解率（ORR）为81.5%，中位PFS为18.6个月，中位OS为61.1个月，提示EGFR-TKI同步放疗治疗EGFR突变人群具有良好局控效果，但也发现脑转移是主要的复发根源（12/27）【5】。II期随机多中心开放标签的RECEL研究显示，厄洛替尼联合放疗，并予以厄洛替尼维持治疗，相较于同步放化疗治疗EGFR突变III期不可切NSCLC显著改善PFS（24.5 vs 9.0个月，HR=0.104, 95% CI 0.028-0.389，P < 0.001），ORR分别为70% vs 61.9%，提示在EGFR突变人群中，EGFR-TKI同步放疗优于同步放化疗【6】。II期LOGIK0902 / OLCSG0905研究显示，吉非替尼诱导治疗后无进展患者序贯cCRT ORR为85%，1年和2年PFS率分别为58.1%和36.9%，2年OS率达90.0%。但研究者提示，脑转移（6/20）及远道转移是疾病复发的主要模式【7】。一项国际多中心真实世界研究评估了EGFR突变III期不可切NSCLC cCRT后序贯奥希替尼对比度伐利尤单抗或观察治疗的有效性。研究显示，奥希替尼巩固治疗较度伐利尤单抗或观察组的rwPFS具有压倒性优势（P值均<0.0001），三组中位rwPFS分别为NR vs 12.7个月 vs 9.7个月，2年rwPFS率分别为86% vs 30% vs 27%，提示在EGFR突变III期不可切NSCLC患者中，奥希替尼巩固治疗优于度伐利尤单抗或仅观察【8】。在此类以一代EGFR TKI为主要载体的研究中我们发现，尽管一代EGFR靶向联合放疗能提高局控率，但脑转移往往是疾病进展和复发的主要根源，这可能与一代药物透脑性能不佳有关，而三代EGFR TKI药物在这方面有巨大的优势。
图1 LAURA研究设计
【LAURA研究设计及其主要研究结果】
在这些前期研究结果基础上开展的LAURA研究是全球首个在EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）III期不可切除NSCLC中采用根治性同步/序贯放化疗后EGFR-TKI巩固治疗的国际多中心、随机对照、双盲、III期临床试验。共纳入216例接受根治性放化疗后未出现疾病进展的EGFR敏感突变III期不可切除NSCLC患者，以2:1的比例随机分配至奥希替尼组或安慰剂组，巩固治疗直至疾病进展、死亡或因其他原因停止治疗，两组患者疾病进展后均可选择性接受奥希替尼作为后续治疗（图1）。研究主要终点是盲态独立中心评估（BICR）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、中枢神经系统（CNS）PFS、安全性等。本次LAURA研究的成功更是力证奥希替尼巩固治疗较安慰剂可显著改善EGFR突变III期不可切NSCLC患者的PFS(39.1月 vs 5.6月，95% CI 0.10-0.24，P < 0.001)，复发风险降低84%（HR=0.16）（图2）。在预先设定的各亚组中，PFS获益的趋势是一致的，无论是性别、年龄、种族、吸烟史、临床分期、EGFR突变类型、是否中国队列、对根治性放化疗的疗效是PR还是SD，奥希替尼组均表现出明显获益（图3）。同时OS数据也显现出获益趋势。奥希替尼辅助治疗能显著减少脑转移（8% vs 29%）和肺转移(6% vs 29%)的发生比例，而这也是一代EGFR TKI用于III期不可切除NSCLC诱导/巩固治疗过程中，疾病进展的主要原因。奥希替尼的安全性也表现良好，常见不良事件为腹泻和皮疹，未观察到预期外的不良事件发生。导致停药的不良反应在奥希替尼组和安慰剂组的发生率分别为13% vs 5%，不良反应整体可控。【9】。
图2 BICR评估的无疾病进展生存（PFS）
图3 各亚组都能从奥希替尼巩固治疗中获益
【LAURA研究意义及未来展望】
LAURA研究以其压倒性的PFS获益登顶ASCO，并同步发表于《新英格兰医学杂志》。相信随着LAURA研究后续详细数据的公布以及带来的广泛影响，该结果或将会重塑EGFR突变III期不可切除NSCLC患者放化疗后的治疗格局，标志着III期不可切除NSCLC靶向治疗模式的成功，填补了EGFR突变III期不可切除NSCLC治疗的空白。III期不可切NSCLC也将基于分子分型进一步指导患者进行精准治疗。在未来的临床实践中，III期不可切NSCLC患者可能大体分为两类：一类是驱动基因阴性患者，采用免疫治疗联合放化疗（PACIFIC模式）；另一类是 EGFR 突变或 ALK 阳性等驱动基因阳性患者，或可采用放化疗后靶向治疗维持的策略（类似于LAURA模式）。而随着未来靶向治疗在EGFR突变III期不可切NSCLC中的持续深入探索，关于靶向治疗介入时机以及最佳治疗模式也值得继续探索（同步/序贯放化疗后靶向巩固治疗or 靶向同步放疗同期治疗or 诱导靶向治疗后再予以同步放化疗等等）。此外，同步放化疗后巩固靶向治疗的疗程，及能否借助微小残留病灶（MRD）等生物标记物，动态监测EGFR突变III期不可切NSCLC的疾病状况和治疗疗效，从而更好的评估患者预后、指导靶向治疗。这些都是后LAURA时代给我们提出的新课题。总之，LAURA研究及其后续数据的披露将为我们带来更多启示，推动EGFR突变III期不可切NSCLC患者的全程慢病化管理，获得更长的生存和更好的生存质量。
李子明教授—上海市胸科医院
这篇对LAURA研究的解读十分全面，涵盖了研究的背景、既往研究的演变、研究设计、初步结果，及其对未来研究方向的思考。首先，对研究背景和既往研究的来龙去脉的阐述非常清晰，特别是针对EGFR突变III期不可切除NSCLC这一特殊的人群，回顾了与之相关的临床研究脉络，这些前人的工作都对如今LAURA研究的顺利展开和推进铺平了道路。
其次，对LAURA研究的设计进行了较为详尽的阐述，包括患者的入组标准、随机分配方法、主要和次要终点等。在初步结果的解析中，对无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性数据进行了深入且详实分析，特别是对奥希替尼组对比安慰剂组显著延长PFS，减少脑转移发生的比例，同时安全可控。这些数据都凸显了奥希替尼作为cCRT/sCRT后巩固治疗用药的独特优势，具有广泛适用性和临床意义。
在研究意义和未来展望部分指出，LAURA研究可能重塑III期不可切除EGFR突变NSCLC患者的治疗格局，对后LAURA时代EGFR突变III期不可切除NSCLC未来的研究方向提出了些许思考，有一定的借鉴意义和启示。
总体而言，该解读逻辑清晰、全面剖析、重点突出，对LAURA研究深入探讨，也并展示了独到思考。
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