同济大学医学院21级直博生
上海市肺科医院 肿瘤科
2019年赴美国内布拉斯加大学医学中心交流学习
2021年同济大学优秀毕业生
2017年5月成功申报国家大学生创新创业训练计划项目
2018年获第五届全国大学生基础医学创新论坛暨实验设计大赛三等奖
2018年同济大学医学院第二届本科生创新实践论坛获最佳创新奖
同济大学医学院卓越医苗计划中获“十佳团队”称号
ASCO2024解读文献
Abstract LBA5
ADRIATIC: Durvalumab as consolidation treatment for patients with limited-stage small-cell lung cancer (LS-SCLC)
ADRIATIC研究: 度伐利尤单抗作为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的巩固治疗
摘要
背景
局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者的标准治疗是以铂类药物为基础的同步放化疗（cCRT）±预防性颅内放疗（PCI）。ADRIATIC（NCT03703297）是一项随机、双盲、安慰剂（PBO）对照的多中心、全球III期研究，评估了度伐利尤单抗（D）± Tremelimumab（T）在完成cCRT后未发生进展的局限期SCLC患者中作为巩固治疗的疗效。本次报道了研究首次计划的中期分析（IA）数据，比较了D组与PBO组的结果。
方法
研究入组了I-III期局限期SCLC（其中I/II期患者无法接受手术治疗），WHO体力状态评分为0或1，且在完成cCRT后未发生进展的患者，在随机分配之前允许进行PCI。患者在完成cCRT后的1-42天内被随机分配至三组：D 1500 mg + PBO组、D 1500 mg + T 75 mg组、或PBO + PBO组，每4周一次，连续4个周期，之后继续接受D 1500mg 或者PBO每四周一次，直到经研究者确定疾病进展、出现不可耐受的毒副作用，或最多完成24个月治疗。研究入组的前600位患者按1:1:1比例随机分配到三组，之后入组的患者按1:1随机分配到D组或PBO组。随机分配根据肿瘤分期（I/II期与III期）和是否接受预防性颅内放疗进行分层。该研究的双重主要终点为D组与PBO组之间的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）差异（根据RECIST v1.1，通过盲法独立中心评价）。D+T组与PBO组之间的OS和PFS差异为α控制的次要研究终点。
结果
共730位患者完成了随机分组，其中264位接受D治疗，266位接受PBO治疗。两组间的基线特征和既往治疗情况基本平衡。在D组和PBO组中，既往放疗方案为每日一次的患者比例分别为73.9%和70.3%，每日两次为26.1%和29.7%；两组中均有53.8%的患者曾接受PCI。本次中期分析（数据截至日期为2024年01月15日）中，OS和PFS的中位随访时间分别为37.2个月（0.1–60.9）和27.6个月（0.0–55.8）。D组和PBO组的中位OS分别为55.9个月（37.3-未达到）vs 33.4个月（25.5–39.9）；与PBO组相比，D组的中位OS时间得到了显著改善（HR 0.73；95% CI 0.57–0.93；P = 0.0104；两组的24个月OS率分别为 68.0% vs 58.5%，36个月OS率分别为 56.5% vs 47.6%。D组和PBO组的中位PFS时间分别为16.6个月（10.2–28.2）vs 9.2个月（7.4–12.9），D组的中位PFS亦得到显著改善（HR 0.76；95% CI 0.61–0.95；P = 0.0161）；两组的18个月PFS率分别为48.8% vs 36.1%，24个月PFS率分别为46.2% vs 34.2%。所有预设亚组均可从D治疗中获益。安全性上，PBO组和D组中3或4级全因不良事件（AEs）发生率分别为24.3% vs 24.2%，AEs导致治疗中断的患者比例分别为16.3% vs 10.6%，导致死亡的比例分别为2.7% vs 1.9%。任意级别的肺炎/放射性肺炎在D组和PBO组中的发生率分别为38.0% vs 30.2%，其中3/4级别发生率分别为3.0% vs 2.6%。D+T组的数据将继续保持盲态，直到下一次分析计划时进行公布。
结论
在完成cCRT后未出现进展的局限期SCLC人群中，度伐利尤单抗作为cCRT后的巩固治疗与安慰剂相比，在双重主要研究终点OS和PFS上均显示出具有统计学意义和临床意义的显著改善。且患者对度伐利尤单抗的耐受性良好，不良事件与已知的安全性特征一致，并未观察到新的不良事件发生。这些数据将支持度伐利尤单抗在cCRT后未出现进展的局限期SCLC患者中作为巩固治疗的新型标准治疗方案。
解读
在2024年ASCO入选的一万余篇摘要中，仅有5项入选全体大会的最新突破性研究（LBA）。其中，ADRIATIC研究于6月2日在全体大会上公布，被认为是最具有潜力影响临床实践的重大突破性研究之一。这项研究也是首个免疫检查点抑制剂在局限期SCLC患者巩固治疗中获得成功的研究，达到了双重主要研究终点OS和PFS的显著改善。与对照组相比，度伐利尤单抗巩固治疗组中位PFS获得了7.4个月的延长，中位OS获得了22.5个月的延长，整体降低了27%的死亡风险。ADRIATIC研究是局限期SCLC治疗领域取得突破成果的拓荒者，被认为具有重要的开创性意义。
一、 ADRIATIC研究的研究背景是什么？
小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的15%，是恶性程度最高的一种肺癌类型，易发生复发和转移，预后较差。SCLC的分期采用美国退伍军人肺癌协会的二期分期法结合AJCC TNM分期方法，分为局限期SCLC（LS-SCLC）和广泛期SCLC（ES-SCLC），大约30%的患者在诊断时为局限期SCLC，而70%为广泛期SCLC。在过去的三十多年间，针对局限期SCLC的标准系统性治疗方案一直是同步或序贯放化疗（cCRT），但患者的预后仍不够理想，中位生存时间约为15-30个月，五年生存率仅为29%-34%1, 2，始终未见重大突破。随着免疫治疗的崛起，整个肿瘤领域迎来了革命性的突破。在免疫治疗的浩荡浪潮中，SCLC的治疗也在漫长黑夜中看到了那颗璀璨的启明星，随着PD-L1抑制剂度伐利尤单抗在广泛期SCLC治疗领域取得突破并得到广泛应用，其能否突破局限期SCLC的治疗瓶颈也备受关注。
二、 ADRIATIC研究的主要亮点是什么？
ADRIATIC研究是首个在局限期SCLC患者中评估度伐利尤单抗作为巩固治疗疗效的关键性III期临床研究，研究达到双重主要研究终点，首次证实了采用度伐利尤单抗作为巩固治疗能够改善局限期SCLC患者的OS（HR 0.73）和PFS（HR 0.76），具有显著的统计学意义和临床意义。ADRIATIC研究为免疫检查点抑制剂作为巩固治疗在局限期SCLC中的应用提供了开创性思路，这一突破性结果可能很快会改变局限期SCLC的传统治疗格局，为局限期SCLC患者提供更有效的治疗策略。此外，这项研究中入组了近50%的亚裔患者人群，对中国的临床治疗实践同样具有重要的指导意义。
三、 免疫治疗在局限期SCLC中的未来应用有何展望？
对于不可切除肺癌的巩固治疗已成为肺癌治疗领域的重要策略，其中免疫巩固治疗通过弥补同步放化疗的不足并通过与放化疗的协同作用可以进一步提升患者疗效。早在2018年，PACIFIC研究已证实了在根治性放化疗后未进展的III期不可切除的NSCLC患者中，使用度伐利尤单抗作为巩固治疗可显著改善患者的PFS（HR 0.55）和OS（HR 0.72）3。而ADRIATIC研究则是局限期SCLC巩固治疗领域的首个拓荒者，度伐利尤单抗在完成cCRT后未发生进展的局限期SCLC患者中作为巩固治疗对其OS和PFS均具有显著的改善，具有开创性意义。同样在巩固治疗的背景下，LAURA研究亦证实了在同步放化疗后不可切除的III期EGFR敏感突变NSCLC患者中4，第三代EGFR TKI奥西替尼作为巩固治疗的疗效，对比安慰剂组，奥西替尼巩固治疗组中位PFS达到了39.1个月，显著降低了81%的疾病进展或死亡风险。综合肺癌领域巩固治疗相关研究来看，对比靶向巩固治疗应用于III期不可切除EGFR敏感变异的NSCLC人群，免疫巩固治疗在局限期SCLC患者中的疗效依然存在着较大的差距，因此，未来如何进一步改善局限期SCLC巩固治疗的疗效将会是持续的研究热点。此外，ADRIATIC研究中的PFS和OS亚组分析提示，那些完成cCRT后疗效评估为部分疾病缓解（PR）或疾病稳定（SD）的人群，可能会从免疫巩固治疗中获益更多；然而，即使在完成cCRT后疗效评估为完全缓解（CR）的患者中，仍有近一半的患者会在巩固治疗期间陆续出现疾病进展或死亡。这表明目前尚无法准确判断接受免疫巩固治疗的精准获益人群。因此，基于循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）的基线状态及动态变化，用以精准识别获益人群、预测巩固治疗疗效及疾病进展，从而实现对患者分层治疗的精准指导，将会是一个非常具有临床价值的研究方向。同时，目前多个PD-1/PD-L1抑制剂正在被用于拓展局限期SCLC治疗领域，包括初始联合放化疗以及作为巩固治疗等方式，未来将会有更多的研究结果涌现。除了免疫治疗，其他新型药物如DLL3抑制剂、PARP抑制剂、ATR抑制剂、选择性极光激酶A抑制剂等相关临床研究也正在SCLC领域中开展5，希望未来能够取得更多突破，为SCLC患者带来更多的治疗选择和更好的治疗效果。
最后需要提到的是，肺损伤是抗肿瘤治疗中常见的肺部不良反应，临床表现多样且缺乏特异性的诊断方法，容易漏诊。既往吸烟史、肺部手术史、呼吸功能下降等可能是间质性肺炎的非特异性危险因素。如果处理不当，将会导致治疗暂停或中断，甚至危及患者生命。在ADRIATIC研究中，度伐利尤单抗巩固治疗组最常见3或4级毒副作用是放射性肺炎/肺炎、腹泻及肺部感染。其中，肺炎/放射性肺炎在度伐利尤单抗巩固治疗组和安慰剂组中发生率分别为38.0% vs 30.2%，3或4级分别为3.1% vs 2.6%；两组中由于毒副作用导致停药的发生比例分别为16.4%和10.6%，由于肺炎或放射性肺炎导致的停药发生比例分别为8.8%和3.0%。可见，在局限期SCLC患者cCRT后进行免疫巩固治疗期间，临床中需要高度警惕肺炎这一并发症，及时识别高危人群，并做到积极预防、密切监护，优化分层管理，这将会是未来需要进一步重点解决的临床问题。
何雅億教授—上海市肺科医院
目前，全球已批准了26款免疫检查点抑制剂药物，涵盖PD-1、PD-L1、CTLA-4等多种类型。其中，度伐利尤单抗是一种PD-L1抑制剂，PD-L1作为PD-1的配体，在肿瘤微环境中的肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞上表达，并可被炎症信号(如 IFN-γ)诱导表达。PD-L1 通过与 PD-1 和 CD80(B7.1)的相互作用，阻断 T 细胞功能和激活。度伐利尤单抗是一种人免疫球蛋白G1kappa(IgG1κ)单克隆抗体，能与PDL1结合并阻断PD-L1 与PD-1和 CD80(B7.1)的相互作用，该作用可避免免疫抑制，且不会引发抗体依赖性细胞介导细胞毒性(ADCC)。目前，FDA已批准度伐利尤单抗用于非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌、胆道癌和肝细胞癌；NMPA已批准其用于非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌和胆道癌。
ADRIATIC研究是一项具有突破性意义的临床试验，旨在完成cCRT且未发生进展的局限期SCLC患者中，评估度伐利尤单抗作为巩固治疗的疗效。该研究采用了三臂设计，并且严格遵循既定的统计方法学。该研究目前公布的度伐利尤单抗巩固治疗组和安慰剂组结果令人振奋，与安慰剂组患者相比，度伐利尤单抗巩固治疗组在双重首要研究终点PFS和OS上均取得了显著改善，且安全性良好。长期以来，传统的放化疗方案在局限期SCLC治疗中进展停滞，且效果不佳，而ADRIATIC这一突破性研究结果将打破这一现状，在局限期SCLC患者的临床治疗中具有重要意义，为局限期SCLC患者的临床治疗提供新的指导和希望。
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1. Faivre-Finn C, Snee M, Ashcroft L, et al. Concurrent once-daily versus twice-daily chemoradiotherapy in patients with limited-stage small-cell lung cancer (CONVERT): an open-label, phase 3, randomised, superiority trial. Lancet Oncol. Aug 2017;18(8):1116-1125. doi:10.1016/S1470-2045(17)30318-2
2. Bogart J, Wang X, Masters G, et al. High-Dose Once-Daily Thoracic Radiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer: CALGB 30610 (Alliance)/RTOG 0538. J Clin Oncol. May 1 2023;41(13):2394-2402. doi:10.1200/JCO.22.01359
3. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med. Dec 13 2018;379(24):2342-2350. doi:10.1056/NEJMoa1809697
4. Lu S, Kato T, Dong X, et al. Osimertinib after Chemoradiotherapy in Stage III EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. Jun 2 2024;doi:10.1056/NEJMoa2402614
5. J. W. Neal MAG, H. A. Wakelee. Emerging treatments for small-cell lung cancer: phase II and III trials. Clinical Investigation. 2011;1:255-263.
苏公网安备 32059002004080号
