医学博士，美国威斯康星医学院访问学者
厦门大学附属第一医院肿瘤内科 主治医师
厦门市骨干人才
中国抗癌协会山东省抗癌协会会员
肿瘤精准治疗专业委员会会员
神经内分泌肿瘤专业委员会会员
近距离放射治疗专业委员会会员
CHCA医工融合分会第一届会员
主持国家自然科学基金1项，福建省自然科学基金1项，厦门市科技局项目1项，参与多项国家、省市级课题的研究，并以第一及通讯作者发表SCI 8篇
ASCO2024解读文献
Abstract LBA 8503
Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naïve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study
CROWN研究：洛拉替尼vs克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者5年PFS及安全性评估
摘要
背景
洛拉替尼，一种可穿透血脑屏障的第三代ALK-TKI。在Ⅲ期CROWN研究中，与克唑替尼相比，洛拉替尼显改善既往未经治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的无进展生存期（PFS）和颅内（IC）活性。此次我们报告CROWN研究随访5年的长期疗效和安全性结果。
方法
本研究共纳入296例既往未接受过相关治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者。入组患者按照1：1的比例随机分类，分别给予洛拉替尼100mg，每日一次（n=149）或者克唑替尼250mg，每日两次（n=147）的治疗。主要终点为独立评审委员会评估的PFS，次要终点包括研究者评估的PFS、独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）和颅内ORR（IC-ORR）、总生存期（OS）、安全性等。
结果
洛拉替尼组和克唑替尼组的PFS中位随访时间分别为60.2个月(95CI%, 57.4-61.6个月)和55.1个月(95CI%, 36.8-62.5个月)。结果显示，洛拉替尼组的中位PFS仍未到达（95% CI，64.3-NR），而克唑替尼组的中位PFS为9.1个月（95% CI，7.4-10.9），HR为0.19 (95% CI，0.13-0.27)。洛拉替尼组的5年PFS率高达60%(95% CI，51-68)，而克唑替尼组的5年PFS率仅为8%(95% CI，3-14)。
PFS的森林图显示，在所有亚组中，均观察到洛拉替尼组呈获益趋势。
无论基线有无脑转移，洛拉替尼均显示更优的PFS获益，中位PFS均未达到。基线有脑转移组，洛拉替尼对比克唑替尼PFS HR=0.08（95%CI，0.04-0.19）；基线无脑转移组，洛拉替尼对比克唑替尼PFS HR=0.24（95%CI，0.16-0.36）
在ITT人群中，洛拉替尼组中位至颅内进展时间（IC-TTP）仍未达到（95% CI，NR-NR），而克唑替尼组为16.4个月（95% CI，12.7-21.9），HR为0.06(95% CI，0.03-0.12)；并且洛拉替尼组第3年、第4年、第5年均未发生任何颅内进展事件，无颅内进展率均为92%。
在基线有脑转移的患者中，洛拉替尼组的中位IC-TTP也尚未到达（95%CI，NR-NR），而克唑替尼组为7.2个月（95%CI，3.7-11），IC-TTP HR为0.03（95%CI，0.01-0.13）。且洛拉替尼组第3年、第4年、第5年无颅内进展率均为83%。
在基线无脑转移的患者中，洛拉替尼组的中位IC-TTP为NR（95%CI，NR-NR），克唑替尼组为23.9个月（95%CI，16.4-30.8），IC-TTP HR为0.05（95%CI，0.02-0.13）。且洛拉替尼组第3年、第4年、第5年无颅内进展率均为96%。
经过5年的长期随访，洛拉替尼的安全性特征与既往分析一致， 主要的AE是高甘油三酯血症、高胆固醇血症、体重增加和高血压等，大部分AE可通过剂量调整、支持治疗、暂停用药等手段有效控制。
在洛拉替尼治疗结束时，收集的ctDNA未检测到新的ALK耐药突变，旁路激活在耐药机制中占到较高的比例。
结论
随访5年后，洛拉替尼组的中位PFS仍未达到，这是迄今为止报道的小分子靶向药物单药治疗晚期NSCLC乃至转移性实体瘤中最长的PFS。综合考虑洛拉替尼的长效生存数据、出色的颅内疗效和阻遏脑转能力、以及可靠的安全性表现，洛拉替尼一线治疗为ALK阳性晚期NSCLC患者带来了前所未有的疗效改善，并开启了肿瘤靶向治疗的新纪元。
解读
CROWN研究的最新数据将深刻改变 ALK 阳性晚期NSCLC的临床实践。在恶性肿瘤治疗中，将“5年生存且无进展复发”定义为“临床治愈”。此次公布的洛拉替尼 5 年随访数据，5年PFS率为60%，这将整个肿瘤靶向治疗的生存获益提升到了一个新高度，使晚期肺癌的慢病化管理变成现实，助力ALK阳性晚期NSCLC患者逐渐走向“临床治愈”。
PFS与OS的延长是临床医生评估治疗选择的重要因素之一，但绝非是唯一标准，在选择治疗方案时，除了需要考虑患者的生存获益外，安全性也是临床的重点考量指标。ALK阳性晚期NSCLC的治疗理念已经从“不惜一切代价对抗癌症”转变为追求“完美控制疾病并合理保证患者的生活质量”这一目标，在患者和医生对于治疗效果的期待值愈发增加的当下，与洛拉替尼相关的不良反应成为了一个不容忽视的问题。
在目前2/3代ALK-TKI的一线注册研究中，我们可以看到洛拉替尼≥3级的AE发生率为77%[1]，单纯从数字角度＞布加替尼（ALTA-1L，61%,[2]）＞阿来替尼（ALEX，52%,[3]）。洛拉替尼独特的不良反应主要包括高脂血症与中枢神经系统反应等。其中，高脂血症可以通过剂量调整及他汀类降脂药物治疗进行管理，且在未干预或剂量调整/合并用药后多数能恢复。然而结合临床研究及真实世界，仍有至少1/3左右的患者高脂血症无法得到有效的缓解，考虑到洛拉替尼超过5年的PFS，这部分患者长期的高脂血症状态，加速动脉粥样硬化，明显增加了心脑血管意外发生的风险[4]。
另外，接受洛拉替尼治疗的患者可能出现多种CNS反应，包括癫痫发作、精神影响以及认知功能(如意识、记忆、时空定位、注意力等)、情绪(包括自杀意念)、言语、精神状态和睡眠改变。总体发生率为35%(n=149)，21%的患者出现认知问题，16%的患者出现与情绪相关的洛拉替尼不良反应[5]。这些CNS毒性还导致了另一个问题，洛拉替尼导致的中重度不良反应可能更容易被家属或看护者察觉，但很难被主管医生完全掌握，同时患者自身可能也会因为CNS毒性在跟医生沟通交流病情时存在遗漏和不准确的现象，因此在接受洛拉替尼治疗患者中出现此类情绪上和认知上不良反应的真实比例可能会更高。结合ALK融合的疾病特点，患者普遍年轻，多数要继续参加工作，而洛拉替尼的CNS毒性对这部分患者工作、生活也造成了一定的困扰。此外，CROWN研究中5级AE也是需要我们关注，9%的致死率对于一个可能会“长生存”的患者来说，也需要充分的考量。
在当前精准治疗的时代，ALK阳性的晚期NSCLC的诊疗还不够精准化。与之相比的EGFR突变已经完全走向了精准化指导治疗的道路。这或许是因为EGFR突变频率比较高（40-60%），患者群基数大，而ALK突变频率仅为3-7%，人群较少。另一方面，EGFR-TKI的PFS只有10-20个月左右，而二、三代ALK-TKI的PFS远超这一数字。临床医生根据患者EGFR突变的不同分型：经典突变还是非经典突变，给予对应的治疗。而反观ALK通路，无论是EML4还是非EML4，V1/V2或者V3变体，都是给予ALK-TKI单药治疗。然而ALK 融合类型不同对药物反应也不相同。例如在 ALEX 研究中，阿来替尼对 EML4-ALK V1 变体达到了 90.9% 的整体反应率[3]，但对 EML4-ALK V3 变体的反应率仅为 68.0%，V3 患者接受洛拉替尼时，获益更大[6]。因此对于 EML4-ALK V1 类型的患者来说，阿来替尼也是首选药物之一，而对于 EML4-ALK V3 类型突变的患者，洛拉替尼更推荐作为一线用药。ALK通路进一步的精准化，面对不同分型的患者，也有助于筛选出更适合的药物，并且可能对TKI耐药后的治疗策略提供指导性意见。
综上，此次 CROWN 研究 5 年随访数据的公布，即一线超 60 个月的超长mPFS、颅内强效及阻遏脑转的数据，再次验证洛拉替尼优秀疗效，夯实其在一线优选的重要地位。然而，在当前ALK-TKI 3代同堂的局面下，ALK阳性的晚期NSCLC一线该如何选择？是选择“3代”还是“2+3”，目前还没有标准答案。这需要主管医生结合药物疗效，安全性和患者自身因素等综合考虑，给予精准的“个体化治疗”，以实现不同患者获益的最大化。
叶峰教授—厦门大学附属第一医院
CROWN 研究的 5 年随访数据终于揭晓，并以 mPFS 超过 60 个月这一史无前例的优异数据，在晚期肺癌治疗领域刷新了记录，引领ALK阳性晚期NSCLC走向“临床治愈”。郭敬博士对本研究摘要进行了详细的解读，充分肯定了洛拉替尼的疗效，重点突出对洛拉替尼安全性的思考，并提出对当前ALK通路研究的建议，逻辑清晰，对读者有一定的启发。
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[1] Solomon B,et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol . 2024 May 31:JCO2400581.
[2] Brigatinib versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol. 2022 Oct 14:S1556-0864(22)00349-5.
[3] Peters S,et al. Alectinib versus Crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer[J]. N Eng J Med, 2017, 377（9）：829-838.
[4] Alloubani A, et al.Relationship between Hyperlipidemia, Cardiovascular Disease and Stroke: A Systematic Review。Curr Cardiol Rev,2021;17(6):e051121189015
[5] 周清,陆舜,李勇,贾福军,李冠军,洪震,卢铀,范云,周建英,刘喆,李娟,吴一龙.洛拉替尼特殊不良反应管理中国专家共识[J].中国肺癌杂志,2022,25(8):555-566.DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2022.101.39.
[6] Jessica J,et al.Impact of EML4-ALK Variant on Resistance Mechanisms and Clinical Outcomes in ALK-Positive Lung Cancer.[J].Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology,2018,36(12):1199-1206.
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