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【35under35】沈梦博士：洛拉替尼（CROWN研究）助力ALK阳性NSCLC患者走向“临床治愈”

06月10日

作者：沈梦

医院：天津医科大学肿瘤医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

沈梦

主治医师医学博士

天津市肿瘤医院生物治疗科主治医师医学博士
天津市抗癌协会肿瘤免疫治疗专委会委员、秘书
天津市医疗健康学会健康教育与管理专委会委员
美国加利福尼亚大学圣迭戈（UCSD）分校访问学者
天津医科大学肿瘤医院树人计划卓越创新人才称号
以第一作者发表SCI文章4篇

2024 ASCO解读文献

Abstract LBA 8503

Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naïve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study

CROWN研究5年无进展生存期及安全性随访数据解读：洛拉替尼对比克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者疗效和安全性分析

摘要

背景

洛拉替尼是一种可穿透血脑屏障的第三代ALK-TKI。在CROWN研究中，洛拉替尼相较于克唑替尼改善了ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的无进展生存（PFS）和颅内反应率（IC）。此次我们报告了CROWN研究经5年随访后的长期疗效和安全性结果。

方法

CROWN研究共纳入296例初治的ALK阳性晚期NSCLC患者，按1:1比例随机分配接受洛拉替尼100mg qd（n = 149）或克唑替尼250mg bid (n = 147)。在此项事后分析中，我们展示了研究者评估的临床疗效结果、安全性及生物学标志物分析，未进行进一步的正式统计检验。

结果

截至2023年10月31日，洛拉替尼组149例患者中有74例（50%）与克唑替尼组142例患者中有7例（5%）仍在分别接受药物治疗。洛拉替尼组的PFS中位随访时间达60.2个月（57.4-61.6），克唑替尼组PFS中位随访时间为55.1个月（36.8-62.5），中位PFS分别为未达到（NR；64.3-NR）和9.1个月 (7.4-10.9)（HR=0.19；95% CI: 0.13-0.27）。洛拉替尼对比克唑替尼5年PFS率分别为60%和8%。两组的中位颅内进展时间分别为NR和16.4个月（HR, 0.06; 95% CI, 0.03-0.12）。对于洛拉替尼组基线无脑转移的患者，114例中仅4例在治疗的前16个月内发生颅内病灶进展。基线脑转移的疗效情况见下表。3-4级不良事件（AEs）在洛拉替尼组发生率为77%，克唑替尼组发生率为57%。因治疗相关性AE导致停药的患者比例分别为5%和6%。此外，洛拉替尼的安全性分析与先前一致，未出现新的安全性信号。在洛拉替尼治疗结束时收集的循环肿瘤DNA中未检测到新的ALK突变（n = 31）。

结论

经过5年的随访，洛拉替尼组的中位PFS尚未达到，这是目前晚期NSCLC中报道的最长PFS。兼顾其长期的颅内高反应率及安全性表现，洛拉替尼对于ALK阳性NSCLC患者的临床预后带来了前所未有的改善（临床试验NCT03052608）。

解读

ALK（间变性淋巴瘤激酶）阳性是NSCLC的一种重要的驱动基因突变，2007年，ALK融合基因首次被发现并证实为NSCLC的重要靶点之一。ALK阳性NSCLC约占全部NSCLC的3%-7%，虽然占比不高，但每年新发病例数仍不容忽视^【1】。在精准靶向治疗时代，TKI治疗极大的改善了NSCLC患者的生存获益。ALK阳性NSCLC因其靶向药物的治疗效果较好，因此ALK融合基因突变又被称之为“钻石突变”。

CROWN研究开创了单药靶向治疗晚期NSCLC领域最长PFS，是肿瘤靶向治疗领域新的里程碑。洛拉替尼作为具有独特大环结构的强效第三代ALK-TKI，经过超5年随访，一线治疗ALK阳性晚期NSCLC，中位PFS仍未达到，目前已超60个月，5年PFS率高达60%，PFS HR仅0.19，ORR达80%。不论是否有脑转移、种族、性别、年龄和吸烟状况如何，一线应用洛拉替尼治疗均使各亚组患者获益。值得一提的是，洛拉替尼颅内疗效在5年随访中仍然表现稳健，可强效阻遏颅内病灶进展。在2023年WCLC大会上洛拉替尼一线治疗NSCLC相关研究也取得了鼓舞人心的结果，采用匹配调整间接比较（MAIC）方法证实了洛拉替尼在一线治疗中延长患者PFS的疗效显著优于其他二代ALK-TKI（阿来替尼、布格替尼），且无论患者是否存在基线脑转移，洛拉替尼均展现出了较好的PFS获益^【2】。安全性方面，CROWN研究与在2023 WCLC大会中公布的中国患者Ⅱ期研究数据一同验证了洛拉替尼的临床安全性，在中国患者人群中洛拉替尼中枢神经系统不良事件（CNS AE）发生比例较低（6.4%），且大多数CNS AE为1-2级，无患者因CNS AE中止治疗^【3】。在超长的PFS、稳固的颅内疗效和值得信赖的安全性的多重加持下，洛拉替尼为ALK阳性NSCLC患者提供了更为坚实的治疗选择。

结合洛拉替尼的化学结构及耐药机制，我认为，洛拉替尼超长的PFS主要归因于其CNS高穿透性以及延缓或阻滞ALK-TKI耐药的突变。

从CNS高穿透性看洛拉替尼超长PFS

ALK阳性晚期NSCLC患者易发生脑转移，临床治疗中亟需针对脑转移防治效果俱佳的药物。洛拉替尼作为具有独特大环结构的ALK-TKI（其他ALK-TKI为线性结构），拥有更高的CNS穿透性。CROWN研究2024ASCO新更新的数据显示：洛拉替尼能够使96%的基线无脑转移患者5年内仍未发生颅内进展，使90%以上的基线脑转移患者颅内病灶缓解，近60%的基线脑转移患者颅内病灶消失。目前抗肿瘤治疗模式已从治疗不断向预防转变，在这种模式下，洛拉替尼不仅作为治疗性抗肿瘤药物，其控制原有颅内病灶的同时，在预防颅内新发病灶方面表现了更突出的优势，这对于改善ALK阳性NSCLC患者的生存时间及生活质量均意义重大。

从ALK靶点TKI耐药机制看洛拉替尼超长PFS

洛拉替尼出现的靶点依赖性耐药突变大多为复合型ALK基因突变（如C1156Y/L1198F, G1202R/L1196M, I1171N/D1203N）^【4】，这些复合ALK突变常涉及激酶结构域中的两个或多个突变，进而累积起来降低洛拉替尼的疗效或对药物结合产生干扰。而对于ALK+晚期NSCLC的患者，若发生一线治疗后靶点依赖性耐药，主要是单一耐药点突变，复合型ALK突变发生的可能性较低^【5】，这就进一步证实，一线使用洛拉替尼可能有助于延缓靶向药物耐药性的发展。2024ASCO更新数据表明，对于ALK不同变体（v1、v3a/b），以及既往认为预后较差的TP53突变，洛拉替尼都表现出优于克唑替尼的PFS获益。此外，在洛拉替尼治疗结束时，ctDNA未检测到新的ALK突变。

洛拉替尼的临床治疗优势在我们的临床实践中也得到了证实。本人经治的一例72岁女性患者诊断晚期转移性肺鳞癌，病情进展迅速，临床症状明显，基因检测结果未回报时应用了免疫联合化疗1周期治疗后，病情仍在迅速进展。后基因检测回报ALK融合突变，一线口服洛拉替尼，至今PFS已超过7个月，患者仍在口服洛拉替尼治疗中，疗效为PR，无CNS相关不良反应发生，延长了患者的生存时间，提高了患者的生活质量。

事实上，CROWN研究5年随访更新结果的意义远远超过了数字本身。洛拉替尼显示出了持续的PFS获益与颅内转移的防治效果，再次刷新了晚期ALK+NSCLC的生存记录，为整个肺癌的诊疗领域带来惊喜。更重要的是，这些数据进一步表明，晚期ALK+NSCLC的治疗已经开始向“长生存”阶段大步伐迈进，正在带领患者慢病化甚至走向“临床治愈”。我们也更加期待洛拉替尼长的PFS最终转化为更长的OS获益，为ALK+晚期NSCLC患者实现长久而高质量的生存带来更多希望的曙光！

指导老师点评

刘亮教授—天津医科大学肿瘤医院

沈医生解读的这项临床研究，通过CROWN研究5年随访数据更新结果再次说明三代ALK-TKI药物洛拉替尼的疗效明显优于一代和二代ALK-TKI药物。洛拉替尼是一种可穿透血脑屏障的第三代ALK-TKI，对中枢神经系统转移既有预防作用又有治疗作用；洛拉替尼能明显延缓复合型ALK突变发生的时间；这也是洛拉替尼疗效明显优于一代和二代ALK-TKI药物的主要原因。该研究解读围绕当前研究热点，充分结合既往研究数据以及真实世界的临床诊疗经验详细解读了最新的研究结果，视角新颖，论据充分，为临床治疗提供了新的思路和依据。洛拉替尼是目前唯一5年PFS率达60%，中位PFS超过60个月的AKL-TKI，成功应对了生存期和生存质量的双重挑战，是真正使晚期肺癌患者步入慢病化甚至走向“临床治愈”的药物。

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参考文献

1. Leona Raskova Kafkova,et al. NSCLC: from tumorigenesis, immune checkpoint misuse to current and future targeted therapy. Front Immunol. 2024 Feb 7:15:1342086.
2. Christine Garcia,et al. Comparative efficacy and safety of lorlatinib vs alectinib and brigatinib using matching adjusted indirect comparisons (MAIC). 2023 WCLC. EP12.02-06
3. S. Lu, et al. Lorlatinib for Previously Treated ALK-positive Advanced NSCLC: Updated Efficacy and Safety Data from a Phase 2 Study in China. 2023 WCLC. MA06.11.
4. Cooper AJ, et al. Third-generation EGFR and ALK inhibitors: mechanisms of resistance and management. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Aug;19（8）:499-514.
5. Yoda S et al. Sequential ALK Inhibitors Can Select for Lorlatinib-Resistant Compound ALK Mutations in ALK-Positive Lung Cancer. Cancer Discov 8, 714–729.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长