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【35under35】杨震林博士：辅助靶向治疗再探索，分层精准决策迎未来

06月10日

作者：杨震林

医院：中国医学科学院肿瘤医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

杨震林

副主任医师

·中国医学科学院肿瘤医院胸外科副主任医师
·入选第八届中国科协青年人才托举工程
·入选北京市科技新星
·北京协和医学院临床医学八年制医学博士
·美国MD Anderson癌症中心访问学者
·北京健康促进会肺癌诊疗专委会委员
·主持国家级、省部级等各级课题共8项
·以第一作者发表论文于Nature Communications，Genome Medicine，Signal Transduction and Targeted Therapy，EbioMedicine，The Journal of Thoracic and Cardiovascular surgery等杂志

2024 ASCO解读文献

Abstract 8004

Adjuvant icotinib of 12 months or 6 months versus observation following adjuvant chemotherapy for resected EGFR-mutated stage II–IIIA non-small-cell lung cancer (ICTAN, GASTO1002): A randomized phase 3 trial

Ⅱ-ⅢA期EGFR突变非小细胞肺癌根治术后及辅助化疗后icotinib辅助治疗12月vs 辅助治疗6月vs观察（ICTAN, GASTO1002）：一项Ⅲ期随机试验

摘要

背景

2014年即本研究开展时，辅助icotinib(第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂)对根治性切除的EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC) 辅助化疗后的有效性、安全性和理想的治疗时间尚不清楚。本III期随机对照试验旨在研究EGFR突变的II-IIIA期NSCLC，辅助化疗后观察或不同治疗时长的辅助icotinib是否改善了临床结局。

方法

本研究是一项多中心、随机、开放标签的III期试验。从2014年7月至2021年12月，纳入了铂类辅助化疗后的完全切除、EGFR突变的II-IIIA期非小细胞肺癌患者。患者按1：1：1的比例被分配接受icotinib (125 mg，每日三次)治疗12月，icotinib治疗6月或进行观察。主要终点是意向治疗人群中的无病生存(DFS)。

结果

由于入组缓慢，本试验提前终止。共有251名患者被随机分组，其中icotinib治疗12月组84名患者，6月组84名患者，观察组83名患者。基线特征在各组之间是平衡的。中位随访期61.4月，相比于观察组，icotinib治疗6月组的DFS(HR：0.41，95% CI，0.27~0.62；P=0.000025)和总生存 (OS，HR：0.56，95% CI，0.32~0.98；P=0.041)明显改善。相比于观察组，icotinib治疗12月组的DFS(HR：0.40，95% CI，0.27~0.61；P=0.000014)和OS(HR：0.55，95%CI，0.32~0.96；P=0.035)也明显改善。与icotinib治疗6月组相比，治疗12月组的患者DFS(HR：0.97；P=0.89)和OS(HR：1.00；P=0.99)无明显改善。治疗12月组的中位DFS为61.8月(95% CI，43.3~80.3)，治疗6月组为63.2月(95% CI，44.8~81.6)，而观察组为23.7月(95%CI，16.5~30.9)。治疗12月组、6月组和观察组的5年DFS和OS率分别为51.3%、50.1%和24.8%，以及74.5%、74.0%和65.1%。在所有亚组中，均未发现与icotinib治疗持续时间相关的疗效差异。治疗12月组、6月组和观察组3级以上不良事件发生率分别为8.3%、5.9%和2.4%。该药物的安全性与之前有关icotinib的报道相似。

结论

完全切除EGFR突变的II-IIIA期非小细胞肺癌患者中，与观察组相比，12月和6月的辅助icotinib治疗提供了显著的DFS和OS获益，且安全性可控。然而，与治疗6月相比，icotinib治疗12月并没有额外的获益。临床试验信息：NCT01996098

解读

辅助治疗的大背景

根治性术后EGFR突变阳性肺腺癌的最佳辅助治疗模式一直以来是早期可切除肺癌临床研究的热点话题。Adjuvant、EVAN、ADAURA等多项研究确立了靶向治疗在EGFR突变阳性肺腺癌患者根治性术后辅助治疗中的重要地位。特别是ADAURA研究结果显示，对于根治性术后EGFR突变阳性的IB-IIIA期NSCLC患者，无论患者是否接受辅助化疗，相比于安慰剂，辅助奥希替尼均可使患者DFS获益。目前，关于辅助靶向治疗的持续时间仍存在争议，不同研究采用的治疗周期不同，该研究围绕辅助靶向治疗的不同用药时长进行了前瞻性随机对照研究。

研究设计解析

研究设计上采用了3组对比，分别为辅助化疗后观察组、icotinib治疗6月组、icotinib 治疗12月组。研究的主要终点设置为ITT人群的DFS。虽然该研究开展较早，但辅助靶向治疗临床疗效的确立，造成了该研究观察组入组困难。同时，随着后续多项研究采用了更长持续时间的辅助靶向治疗以覆盖术后高危复发时间，该研究因入组困难提前终止。但是，该研究仍然为根治性术后EGFR突变阳性肺腺癌辅助靶向治疗持续时间的议题探讨提供了重要循证依据。

研究结果解读

研究结果表明，相比于观察组，icotinib治疗6月组和icotinib治疗12月组的DFS和OS明显获益。但icotinib治疗12月组和6月组的DFS和OS均无显著差异，在所有亚组中，也均未发现与icotinib治疗持续时间相关的疗效差异。副反应方面，接受12月辅助靶向治疗带来了更高的3级以上副反应发生率。同类研究如由北京大学肿瘤医院开展的ICOMPARE研究结果表明与1年辅助治疗相比，icotinib两年期辅助治疗可显著改善EGFR突变阳性的II-IIIA期肺腺癌患者的DFS和OS。上述两项研究结论上的差异可能与复发高峰时间和复发模式相关，让我们期待2024年ASCO会议上ICTAN研究基线肿瘤特征、详细治疗信息、疗效及副反应的披露，我们也相信ICTAN研究结果将为一代EGFR-TKI的个体化治疗及后续非劣效研究设计提供宝贵的数据支持。

期待与展望

EGFR突变阳性NSCLC的辅助靶向治疗仍然存在许多亟待解决的问题。目前多项临床研究的探索性分析确立了肿瘤标记物，特别是微小残留病灶（MRD）与疾病复发、患者预后以及辅助治疗获益的关系。未来辅助靶向治疗的应用需要更多个体化探索，将肿瘤标志物的动态随访监测纳入临床分层精准决策中，让我们期待更多相关研究结果的披露。

指导老师点评

段建春教授—中国医学科学院肿瘤医院

杨震林医师翻译解读的这篇摘要聚焦于可切除EGFR敏感突变非小细胞肺癌患者的术后辅助靶向治疗最佳治疗疗程，该问题一直是肺癌领域专家关注的热点问题。对于伴有EGFR敏感突变的根治性非小细胞肺癌术后患者，ICTAN研究所着重强调的是不同的EGFR-TKI治疗疗程，以及是否能够通过尽可能短的治疗疗程为患者带来与三代EGFR-TKI辅助靶向治疗相媲美的临床获益。但由于陆续有众多的辅助靶向治疗临床研究结果的披露，导致该研究无法继续进行，提前关组。从大部分辅助靶向治疗的临床研究设计来看，基本上都采取了2年至3年的靶向药物治疗给药，更有可能覆盖到术后患者容易出现复发转移的时点。但是否所有的患者均需要至少两年的辅助靶向治疗，什么样的患者可以做“减法”，适当减少辅助靶向药物的时间，有无预测的生物标志物能精准的筛选出来患者，是未来关注和思考的方向，是全方位达到肺癌个体化精准诊疗不可缺少的组成部分。杨震林医生对这一问题解读清楚，了解相关领域的新进展、热点问题，对于未来针对该类人群的精准化分层及精细化管理提出自己的思考，掌握了当前关于EGFR突变阳性非小细胞肺癌根治术后辅助靶向治疗的临床热点与难点问题。

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责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长