副主任医师，MD&PhD，博士后, 硕士生导师
福建医科大学附属协和医院 胸外一科
2017年获国家留学基金委公派；
瑞士伯尔尼大学医学博士，博士后；
美国圣路易斯华盛顿大学（Wash U）博士后；
福建省C类海外引进人才；
福建医科大学附属协和医院第4层次引人才；
福建省第5批“雏鹰计划”青年拔尖人才人选；
福建省科技厅创双高优青培育计划；
中国抗癌协会食管癌专委会青年委员；
2021年瑞士外科协会最佳发表论文奖获得者；
主持“国自然青年基金”、“福建省自然基金面上”、“福建省卫生厅中青年项目”、“福建省科技厅创新联合项目”等7项课题，总经费300万人民币；
以第一作者及第一通讯在«Cancer Research»、«EMBO Molecular Medicine »、JECCR等权威杂志发表论文10篇。
ASCO2024解读文献
Abstract 3008
Updated safety and efficacy data of combined KRAS G12C inhibitor (glecirasib, JAB-21822) and SHP2 inhibitor (JAB-3312) in patients with KRAS p.G12C mutated solid tumors
KRAS G12C抑制剂(Glecirasib，JAB-21822)联合SHP2抑制剂(JAB-3312)治疗KRAS p.G12C突变实体瘤患者的安全性和疗效数据的更新
摘要
背景
非小细胞肺癌（NSCLC）中对KRAS G12C抑制剂的耐药性可通过阻断SPH2来克服。这一观点已在Glecirasib联合JAB-3312治疗KRAS p.G12C突变肿瘤患者的 I期研究中得到证实。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上（摘要6530）已报道该研究具有前景的安全性和缓解率的初步数据，并在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上更新该疗法在一线NSCLC治疗中的安全性、有效性数据，以及治疗缓解和无进展生存期（PFS）。
方法
本研究通过I/IIa期临床研究 （NCT0528820），旨在评估glecirasib联合JAB-3312联合治疗KRAS p.G12C突变实体瘤患者的疗效与安全性。研究分为剂量递增和剂量扩展两个阶段，前者主要关注联合治疗的安全性和耐受性，而后者更侧重于评估治疗疗效。疗效评估的主要终点包括客观缓解率 (ORR)、疾病控制率 (DCR)、缓解持续时间 (DoR)、PFS和总生存期，均按照RECIST 1.1标准进行评估。Glecirasib 以400 mg 或 800 mg 每日剂量与JAB-3312的不同剂量和给药方案联合使用。
结果
截至2023年12月1日，共有179例患者入组，其中非小细胞肺癌患者157例，结直肠癌患者17例，其他肿瘤类型患者5例。41.9%的患者发生≥3级治疗相关不良事件（TRAE）。无治疗相关的死亡。7.8%的患者因TRAE而中断了 glecirasib 或 JAB-3312的治疗。不良事件(AE)的概况与先前ESMO 会议上的报告相比保持一致。 最常见TRAE(20%)包括贫血、ALT/AST升高、高甘油三酯血症、胆红素升高、中性粒细胞减少/白细胞减少、肌酸激酶升高和水肿。该联合疗法未发现明显的重叠毒副作用。所有纳入组患者中，88 例NSCLC患者作为一线治疗接受了七个剂量组的联合疗法。中位随访时间为 6.1（范围：0.5-16.7）个月。有80 例患者至少接受了一次治疗后疗效评估。ORR 为 72.5%（58/80），DcR 为 96.3%（77/80）。在 glecirasib 800 mg 每天一次 + JAB-3312 2mg 1周给药/1周停药剂量组中，ORR 为 77.8% (21/27)，DCR 为 92.6% (25/27)。 截至数据截止日期，中位 PFS 尚未成熟。6个月和12个月的PFS率分别为67.3%和53.7%。
结论
Glecirasib与 JAB-3312 的联合疗法作为 KRAS p.G12C NSCLC 患者的一线治疗，具有可控的安全性并展现出较高的ORR 和PFS。 该联合疗法将在KRAS p.G12C NSCLC的随机III期临床试验中进行进一步评估。
解读
1．KRAS G12C抑制剂单药治疗困境
近几年来,针对KRAS G12C这一关键靶点的研究不仅打破了长久以来“不可成药”难题，并且发展成“百花齐放”的时代。尽管有众多靶向药物正处于临床试验阶段，但是尚未达到EGFR-TKI等成熟靶向药物的理想疗效。根据现有数据分析，KRAS G12C抑制剂整体中位PFS范围仅6-8个月， 中位OS为10-12个月，这些数据与目前临床上含铂双药治疗的一线数据基本相似，且这部分患者的一线治疗是含铂双药联合免疫或联合血管内皮抑制剂，其中位PFS均可突破8个月。值得注意的是，首款KRAS G12C靶向药Sotorasib在关键的III期临床研究（CodeBreak 200）中PFS的优势仅有1.1个月，OS并为带来获益，最终导致其完全获批被FDA暂停（1）。因此如何将KRAS G12抑制剂纳入到一线治疗面临着重大挑战，值得进一步探索。
2. KRAS G12C抑制剂耐药机理的揭示
KRAS G12C突变的肿瘤可能通过多种机制对靶向抑制剂产生耐药，这些机制破坏了靶向治疗策略的有效性。原发性耐药的常见原因包括肿瘤对KRAS信号依赖性低和肿瘤的异质性。而继发性耐药则可能由药物作用下KRAS基因二次突变扩增、旁路代谢途径的反馈性激活、上皮细胞向间质细胞转化、组织学转变等因素引起。2020年，Benjamin及其同事通过一系列基础实验手段发现，通过抑制SHP2，可以提高KRAS-GDP的占有率，进而增加KRAS G12C抑制剂的疗效。此外，他们还验证SHP2抑制剂能够通过阻断RTKs激活的旁路代谢途径，从而抑制KRAS G12C的继发性耐药的形成。研究结果表明SHP2抑制剂与KRAS G12C抑制剂的联合使用，在KRAS G12C突变细胞模型和老鼠模型中均展示出显著的治疗效果。这种联合治疗能够对抗在靶向药物治疗期间中出现的继发性耐药。综上所述，这些发现为KRAS G12C突变肿瘤的治疗提供了新的视角，并为克服耐药性、提高治疗效果提供了可能的策略。
图1.Benjamin等的研究为该联合疗法奠定理论基础（2）
3．联合治疗模式将克服KRAS G12C单药的困境
当前的临床研究数据来看， KRAS G12C抑制剂的单药疗效ORR均在40%，mPFS6-8个月左右，尚有较大提升空间，需探究联合治疗的策略。在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗领域，众多临床研究正积极探索KRAS G12C抑制剂的联合治疗方案。例如，SCARLET研究中，Sotorasib与含铂双药治疗的联合应用，展现的ORR可以达到88.9%，尽管我们仍需等待PFS及OS数据的成熟，但短期客观缓解率已有显著提高，优于单纯化疗及单药靶向治疗。此外，针对RAS通路上下游的靶向联合治疗也是研究焦点。目前，研究主要集中在与EGFR联合抑制疗法的协同效应上，例如KRYSTAL-1研究中，adagrasib与cetuximab的联合治疗，以及GDC-6036与cetuximab和EGFR-TKI erlotinib联合应用等；基于临床前研究中SHP2和KRAS G12C联合抑制展现出的疗效提升， KRYSTAL-2试验（NCT04330664）正在测试SHP2抑制剂TNO155与adagrasib的联合应用。此外，JAB-3312作为第二款被推向临床的SHP2抑制剂,以其显著的活性和较低的2期推荐剂量（4mg QD）备受关注，远低于之前公布的SHP2抑制剂的剂量。
4.本研究此次的更新
此次报道了Glecirasib联合JAB-3312 I/IIa期试验的长期随访数据。截至2024年4月7日，共有194位KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者参与试验，其中102位患者为一线非小细胞肺癌，中位随访时间为10.1个月，比2023年ESMO报道的数据增加了50例晚期实体瘤患者入组，均为一线非小细胞肺癌患者，中位随访时间延长了7个月。从疗效方面，102例一线非小细胞肺癌患者完成的中位随访时间10.1个月， 确认的客观缓解率（ORR）为64.7%（66/102），54.8%（17/31）的患者肿瘤缩小超过50%。在推荐的2期剂量glecirasib800mg+JAB-3312 2mg[1W/1W]剂量组确认的ORR更优，为77.4%（24/31）。所有剂量组中位无进展生存期（mPFS）为12.2个月。中位持续缓解时间（mDoR）尚未成熟。800+2（1W/1W） 剂量组的mPFS和mDOR也尚未成熟。glecirasib与JAB-3312联合疗法具有良好的安全性特征，毒副反应明显低于现有的PD-1抗体联合化疗的标准治疗方案，12个月的中位PFS和ORR明显优于现有的PD-1抗体联合化疗的标准治疗方案，展现出了积极的治疗潜力。
图2.该研究整体设计（2）
5.KRAS G12C研发未来方向
KRAS G12C靶向药物在肿瘤治疗领域中的重要性日益上升，继EGFR、ALK和ROS1等靶向治疗之后，成为另一个备受瞩目的治疗手段。虽然KRAS G12C抑制剂单药在二线及以上非小细胞肺癌人群中的疗效已经得到了初步确认，在一线人群中的疗效仍需进一步提升。因此，探索联合治疗方案显得尤为关键。今年ASCO年会我们关注到有KRAS G12C抑制剂与化疗方案或免疫检查点抑制剂PD-1抗体的联合治疗策略，这些研究可能为一线治疗提供新的视角。此外，还有报道涉及KRAS G12C抑制剂与西妥昔单抗（针对EGFR的单抗药物）及FAK抑制剂的联合治疗数据，可见联合治疗是KRAS G12C突变型的肺癌一线治疗的重要开发方向，基于其较高的治疗缓解率，未来在围手术期治疗方面的突破亦值得期待。
陈椿教授-福建医科大学附属协和医院
总所周知，非小细胞肺癌（NSCLC）患者中有20%的人群存在KRAS突变，而KRAS G12C是KRAS家族最常见的突变之一。随着药物开发技术的飞速进步，近年来靶向KRAS G12C药物Sotorasib 和 Adagrasib等在临床试验中取得了突破，为KRAS 突变型NSCLC患者点燃了希望，并为创新治疗方案的探索铺平了道路。然而，现有数据表明，我们对KRAS突变肿瘤的分子生物学特征以药物耐药性的理解尚显不足，这限制了我们选择最佳方案的能力。
这项研究报道了Glecirasib联合JAB-3312 I/IIa期试验的长期随访数据。Glecirasib是一个高选择性共价口服KRAS G12C 抑制剂，且已经完成注册性二期临床试验。JAB-3312是一个口服高活性SHP2抑制剂，具有同类最佳的潜力。在RTK通路中，SHP2位于PD-1/PD-L1的下游，RAS的上游，阻断SHP2的功能对于改善肿瘤免疫微环境及增强RAS抑制剂的抗肿瘤活性，因此两药联用具有协同杀伤肿瘤的作用。值得一提的是，本研究对SHP2抑制剂JAB-3312的给药剂量和给药频率均进行了充分的探索，从连续给药（QD），到给药2周停1周（2W/1W）、给药1周停1周（1W/1W）到给药1周停2周（1W/2W），分别与glecirasib的2个剂量400mg QD和800mg QD进行了7个剂量水平的组合治疗。共有将近200例患者入组，最终观察到了JAB-3312 2mg（1W/1W）联合glecirasib800mg QD剂量组的ORR最高，为77.4%，与现有的一线标准疗法PD-1联合铂类为基础的化疗对比，疗效存在明显优势，也显著优于glecirasib单药在2线NSCLC中的疗效。最佳剂量的探索将患者的获益和风险比最大化，同时也能提高3期临床研究的成果率，体现了本研究以患者需求为中心的研发理念。杨璋博士对本研究的深刻解读，从该研究中联合靶向疗法不为人知的实验基础，到相关KRAS G12抑制剂临床研究的系列进展，不仅阐释了当前KRAS G12治疗领域的困境，也强调了这项研究的必要性和创新之处。杨璋博士的分析展现了他在KRAS研究领域的深厚功底和丰富的知识积累，以及对科学研究的巨大热情和承诺。通过这些努力，我们期待KRAS G12C抑制剂能够在未来为NSCLC患者提供更有效、更安全的治疗选择，开启个体化医疗的新篇章。
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（1） Food and Drug Administration. Oncologic Drugs Advisory Committee Meeting, 5 October 2023. https://www.fda.gov/media/172696/
（2） Fedele C, Li S, Teng KW, Foster CJR, Peng D, Ran H, Mita P, Geer MJ, Hattori T, Koide A, Wang Y, Tang KH, Leinwand J, Wang W, Diskin B, Deng J, Chen T, Dolgalev I, Ozerdem U, Miller G, Koide S, Wong KK, Neel BG. SHP2 inhibition diminishes KRASG12C cycling and promotes tumor microenvironment remodeling. J Exp Med. 2021 Jan 4;218(1):e20201414.
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