广东省肺癌研究所 广东省人民医院
合作导师：吴一龙教授
个人介绍： 硕博及博士后期间师从吴一龙教授，专注于肺癌中枢神经系统转移临床转化研究，主要关注液体活检、治疗相关生物标志物、脑膜转移分子机制等。近5年来，以第一或共同第一作者在Journal of Thoracic Oncology、BMC Medicine、JAMA Network Open、European Journal of Cancer、Journal of Hematology and Oncology等发表文章；总影响因子144 分，总被引次数138 次；主持国自然青年基金、广东省自然科学基金面上项目、中国博士后科学基金面上项目、CTONG肺癌研究基金。在世界肺癌大会、日本肿瘤学大会等做口头汇报，并获得Young Investigator Award、International Mentorship Award、Developing Nation Award等。2022年获得第二届人民好医生金山茶花（肺癌领域）优秀典范专家荣誉。2024年入选IASLC ACADEMY。
ASCO2024解读文献
Abstract 8508
Ivonescimab combined with chemotherapy in patients with EGFR-mutant non-squamous non-small cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor treatment (HARMONi-A): A randomized, double-blind, multi-center, phase 3 trial.
HARMONI-A研究：经TKI治疗进展后的EGFR突变非鳞非小细胞肺癌接受Ivonescimab联合化疗的一项随机、双盲、多中心III期研究
摘要
背景
Ivonescimab（AK112/SMT112）是一个抗PD-1/VEGF的双特异性抗体，既往I/II期临床研究显示这类经TKI治疗后进展后的EGFR突变NSCLC患者可从Ivonescimab获益，本项III期临床研究纳入这部分患者，进一步探索Ivonescimab联合化疗对比单纯化疗的治疗疗效和安全性。
方法
入组患者根据1：1比例接受Ivonescimab (20 mg/kg)+培美曲赛 (500 mg/m2)+卡铂 (AUC 5)或安慰剂+培美曲赛+卡铂，前4个周期每三周一次，之后接受Ivonescimab+培美曲赛或安慰剂+培美曲赛维持治疗，分层因素包括既往是否接受过第三代EGFR-TKI、是否伴有脑转移。首要研究终点为意向性分析的无进展生存时间（progression free survival，PFS），由独立影像评审委员会采用RECIST v1.1评估标准。本文报道首个中期分析结果。
结果
研究总共纳入322名患者，分别将161名随机至Ivonescimab+化疗组或安慰剂+化疗组，两组之间的三代EGFR-TKI治疗史（86.3% vs. 85.1%）及脑转移比例（21.7% vs. 23%）均衡，截至2023年3月10日，中位随访时间7.89个月。结果显示，Ivonescimab联合化疗显著延长PFS（HR，0.46 [0.34, 0.62], P<0.0001），经独立影像评审委员会确认的中位PFS分别为7.06个月（5.85，8.74个月）和4.8个月（4.21，5.55个月），在预设的所有亚组分析中Ivonescimab联合化疗均优于单纯化疗，包括既往接受过第三代EGFR TKI的人群（HR 0.48，95%CI 0.35-0.66）、伴有脑转移的人群（HR 0.40，0.22-0.73）及携带T790M突变的患者（HR 0.22，0.09-0.54）。客观缓解率分别为50.6%和35.4%。≥3级治疗相关不良反应发生率分别是61.5% （99/162）及49.1%（79/162），最常见的主要为化疗相关。分别出现6.2%（10/162）和2.5%（4/162）患者发生≥3级免疫治疗相关不良反应，3.1%（5/162）和2.5%（4/162）患者出现≥3级VEGF阻断相关不良反应。
结论
经EGFR-TKI治疗进展后的患者接受Ivonescimab联合化疗可显著改善PFS，且相关不良反应在可控范围内。
临床研究: NCT05184712. Research Sponsor: Akeso Biopharma, Inc., Zhongshan, China.
解读
EGFR突变是非小细胞肺癌最常见的突变类型之一，在亚洲人群检出率接近50%，在西方人群接近20%；目前标准的一线治疗方案主要是三代EGFR TKI，如奥希替尼等。然而患者经过EGFR TKI治疗后出现耐药、疾病进展几乎无可避免，三代EGFR TKI的耐药机制较为复杂，标准二线治疗化疗的效果仍不尽如人意，如何根据耐药机制制定后续的治疗策略仍然存在较大的未满足的临床需求。
抗血管生成：点睛之笔？
对此，中山大学肿瘤防治中心张力教授、方文峰教授设计开展了这项III期随机对照研究-HARMONI-A研究[1]，主要纳入经第三代EGFR TKI治疗耐药后、且不限制EGFR T790M突变状态的晚期非小细胞肺癌患者，研究总共纳入322名患者，随机接受Ivonescimab联合化疗或单纯化疗方案，其中Ivonescimab（AK112/SMT112）是针对PD-1及VEGF的first-in-class双特异性抗体，结果显示Ivonescimab联合化疗显著降低疾病复发风险（HR，0.46 [0.34, 0.62], P<0.0001），相比于化疗延长无进展生存时间2.3个月。不良反应主要和化疗相关，且在可控的范围内。到目前为止至少有6项前瞻性临床研究探索EGFR-TKI耐药后采用免疫治疗策略的可能（Table），然而免疫联合模式在这部分患者并非呈现一致的获益结果，例如香港中文大学Tony Mok教授报道的CheckMate 722研究采用nivolumab联合化疗的方案[2]，对比化疗未显示明确的生存获益（HR，0.75 [0.56-1.00]），KEYNOTE 789在化疗基础上联合pembrolizumab同样未显示延长生存的优势（HR，0.80 [0.65-0.97]）；而由上海胸科医院陆舜教授领衔的ORIENT-31研究采用sintilimab联合化疗和抗血管生成药物IBI305的策略[3]，比起sintilimab联合化疗或单纯化疗，四药联合策略获益最显著，同样地，ATTLAS研究提示atezolizumab联合化疗和贝伐珠单抗对比化疗联合贝伐珠单抗显著延长无疾病进展生存时间（HR，0.62 [0.45-0.86]）。在这几项获得阳性结果的研究中，ORIENT 31主要入组第一、二代EGFR TKI耐药后且EGFR T790M阴性的患者；ATTLAS研究纳入经EGFR/ALK-TKI治疗耐药后的患者，其中超过40%的患者既往接受过第三代EGFR TKI；HARMONi-A中大约85%的患者接受过第三代EGFR TKI，尽管入组患者的特征有一些细微的差别，但这几个研究相似之处在于均加入了抗血管生存药物，无论是以单个药物还是双抗的形式。在既往的临床前研究发现抗血管生成具有重塑肿瘤免疫微环境的作用，这可能是免疫联合治疗策略对于EGFR TKI耐药后患者有效的原因。
EGFR TKI耐药后：matched or not？
作为EGFR突变、晚期非小细胞肺癌一线治疗的标准方案，可选的第三代EGFR-TKI如奥希替尼、阿美替尼等呈现相似的疗效，即无疾病进展生存时间在18-20个月左右，此时第三代EGFR TKI的耐药机制较为复杂，其中约15%检出on-target耐药机制，如EGFR C797S突变等，约30%检出off-target耐药机制，包括MET扩增是介导耐药的常见旁路机制，还有cell cycle pathway改变等，还有其它如小细胞转化。精准医学的关键是不断选择人群、予以个体化治疗的过程，因此对于这部分EGFR TKI耐药后的患者，基于精准治疗的原则，针对on-target：EGFR C797S突变主要研究第四代EGFR TKI如BLU945等；对于MET扩增的患者可能可以采用同时靶向EGFR和MET的治疗策略，由广东省人民医院吴一龙教授报道的INSIGHT研究在复发性EGFR突变伴随MET扩增的患者评估Tepotinib联合第一代吉非替尼的疗效[4]，结果显示在MET过表达或者MET扩增的患者中，克服MET耐药机制的策略具有更优的无疾病进展生存时间及客观缓解率，目前基于MET扩增或者过表达的生物标志物，MET抑制剂联合第三代EGFR TKI的临床研究正在进行中（INSIGHT2等）。不同于以上策略，HARMONi-A研究在EGFR TKI耐药后的布局中，针对的是未经选择的患者，即无论何种耐药机制、无论PD-L1表达水平均可采用Ivonescimab联合化疗，同样对人群不加以选择的还有MARIPOSA2研究[5]，对于奥希替尼耐药的人群探索amivantamab联合化疗±lazertinib的策略，amivantamab是一种EGFR-MET双特异性抗体，lazertinib是韩国研发的第三代EGFR-TKI，amivantamab联合化疗±lazertinib对比单纯化疗显著延长无疾病进展时间（中位6.3 vs 8.3 vs 4.2 个月），与HARMONi-A研究相比不足之处在于≥3级不良反应发生率较高，在amivantamab联合化疗组达72%，在联合lazertinib组甚至达到92%。但无论如何，由于第三代EGFR TKI进展后可选择克服耐药机制的靶向治疗，这类one-size-fits-all的策略是否更适用于无明确耐药机制或PD-L1高表达的人群或许值得进一步思考。
脑转移及原发TKI耐药
首诊EGFR突变、晚期非小细胞肺癌伴随中枢转移的比例约为15-20%，但经过治疗后，中枢转移的发生率可增加至50%以上，中枢转移是制约患者生存预后的重要因素。在HARMONi-A研究中，约20%伴随脑转移，亚组分析提示这部分患者同样地经Ivonescimab联合化疗治疗后疾病进展风险显著降低（HR，0.40 [0.22-0.73]），在2024 ELCC的一项poster报道了无症状脑转移的小队列（n=35）研究，经RANO-BM评估的颅内客观缓解率为49%；在MARIPOSA 2研究纳入接近50%的脑转移患者，试验组显著降低疾病进展的风险48%-52%。尽管初步数据反应了对中枢转移一定的控制率，但仍然局限在小样本量、无症状脑转移人群。由于预防中枢转移的发生和进展或许是系统性治疗决胜的关键，未来应对中枢转移这部分人群做更多的评估和探索。另外尽管靶向治疗改善了携带EGFR突变患者的生存，但仍然存在一小部分患者对EGFR TKI治疗不敏感，这部分患者的特征可能是PD-L1高表达、或者突变背景极为复杂的人群，是否这一小部分人群也是HARMONi-A治疗模式潜在的获益范围未来也值得进一步探索。
总结
基于HARMONi-A的阳性结果，PD-1/VEGF双特异性抗体Ivonescimab联合化疗已经获得中国国家药品监督管理局批准上市，用于治疗EGFR -TK耐药后的非小细胞肺癌，为这部分存在未满足临床需求的患者增加一个新的标准治疗选择。至此，随着更多药物包括ADC等的研究结果披露，对于EGFR TKI、尤其是第三代药物耐药后的治疗格局或许逐步发生改变，在我们手中的武器变得越来越多的时候，未来值得探讨的课题除了如何更精准地选择人群和治疗，或许还应思考如何让有机会获得长生存的患者兼顾生存质量的提高。
吴一龙教授—广东省人民医院
郑媚美博士解读了2024年ASCO大会上报道的一项III期随机对照研究：HARMONi-A研究，在EGFR-TKI尤其是第三代药物耐药后非小细胞肺癌患者对比Ivonescimab联合化疗和仅化疗的疗效和安全性，该点评从EGFR TKI耐药后免疫联合治疗策略获益的关键因素、EGFR TKI耐药后基于耐药机制匹配治疗及其它潜在获益人群三个角度评价HARMONi-A研究的结果，以及该研究结果带来的启示。点评中对以往相关临床研究的总结和对比，对EGFR突变人群精准治疗模式的理解体现了点评者对本研究领域进展的密切关注、较为全面的见解以及独立的思考。
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[1] Fang W, Zhao Y, Luo Y, et al. Ivonescimab Plus Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer With EGFR Variant: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2024.
[2] Mok T, Nakagawa K, Park K, et al. Nivolumab Plus Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer After Disease Progression on Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors: Final Results of CheckMate 722[J]. J Clin Oncol, 2024,42(11):1252-1264.
[3] Lu S, Wu L, Jian H, et al. Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): second interim analysis from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Respir Med, 2023,11(7):624-636.
[4] Wu Y L, Cheng Y, Zhou J, et al. Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open-label, phase 1b/2, multicentre, randomised trial[J]. Lancet Respir Med, 2020,8(11):1132-1143.
[5] Passaro A, Wang J, Wang Y, et al. Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: primary results from the phase III MARIPOSA-2 study[J]. Ann Oncol, 2024,35(1):77-90.
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