天津医科大学总医院 肺部肿瘤外科
主治医师 博士 共产党员
主持国家自然科学基金青年项目1项、天津市卫健委课题1项、天津市重点学科课题1项，参与课题6项
近五年第一作者或共一发表论文8篇，累计影响因子53分
ASCO2024解读文献
Abstract 8011
Outcomes with perioperative durvalumab (D) in pts with resectable NSCLC and baseline N2 lymph node involvement (N2 R-NSCLC): An exploratory subgroup analysis of AEGEAN
AEGEAN试验的亚组分析：可切除的且治疗前N2淋巴结转移的NSCLC患者，围手术期度伐利尤单抗治疗的疗效评价
摘要
背景
在III期临床试验AEGEAN(NCT03800134)中，和对照组的围手术期单用化疗相比，围手术期度伐利尤单抗联合化疗的实验组的无事件生存率（event-free survival，EFS）和完全病理缓解（pathological complete response，pCT）均有显著提升。在这里，我们对AEGEAN试验中治疗前考虑有N2淋巴结转移的患者行探索性的亚组分析。
方法
将II-IIIB期（N2阳性，ACJJ第8版病理分期）的NSCLC患者随机分为2组，试验组为：术前新辅助治疗方案为含铂化疗联合度伐利尤单抗Q3W共4周期，术后治疗方案为度伐利尤单抗维持治疗Q4W共12周期；对照组为：术前新辅助治疗方案为含铂化疗联合安慰剂Q3W共4周期，术后治疗方案为安慰剂治疗Q4W共12周期。
结果
mITT人群共纳入了740例患者，其中366例患者（49%）在治疗前考虑有N2淋巴结转移（试验组n = 181; 对照组n = 185）。在N2的亚组中，试验组和对照组的患者中分别有83.4%和84.9%完成了术前4周期的新辅助治疗，分别有73.5% 和 71.9%完成了手术。与全部mITT人群类似的是，在N2亚组中，试验组比对照组有更好的EFS（HR, 0.63 [95% CI: 0.43–0.90]）、pCR（16.6% vs 4.9%; 相差11.7% [95% CI: 5.6–18.4]）和主要病理缓解（major pathological response，MPR，残余肿瘤细胞占初始肿瘤细胞比例<10%）（32.6% vs 15.1%; 相差17.5% [95% CI: 8.8–26.0]）。EFS在单站N2淋巴结转移（HR, 0.61 [95% CI: 0.39–0.94]）和多站N2淋巴结转移（HR, 0.69 [95% CI: 0.33–1.38]）的患者中有相似的获益，但多站N2淋巴结转移患者的pCR率更小（单站N2淋巴结转移13.9% [95% CI: 6.6–21.7] vs多站N2淋巴结转移3.8% [95% CI: –9.2–18.8]）。在N2亚组内接受手术的患者中，试验组和对照组的开放手术（47.5% vs 50.0%）和微创手术（50.4% vs 46.5%）比例相似。在N2亚组中试验组和对照组手术R0切除的比例（94.7% vs 91.7%），与全mITT人群两组的比例相似。试验组和对照组中手术被推迟的比例也相似（19.9% vs 23.6%），通常是因为一些协调安排的原因（例如计划时间冲突等问题）。在纳入N2亚组安全性分析的394例患者（试验组200例，对照组194例）中，试验组和对照组的3/4级AE事件发生率分别为38.5%和41.8%，这与全人群的安全性分析结果相似。
结论
术前及术后度伐利尤单抗治疗，联合新辅助化疗，这一治疗模式可显著提高临床疗效，对手术无不良影响，且安全性可控，为N2阳性的可切除NSCLC患者提供了新的有效治疗方案。
解读
近年来，随着越来越多免疫治疗研究结果的出炉，免疫治疗已经成为晚期肺癌一线治疗、术后辅助治疗、维持治疗的首选方案。免疫治疗在新辅助治疗方面的研究开展较晚，但势头后来居上，已展现出喜人的疗效。其中，度伐利尤单抗在NSCLC的一线治疗、后线治疗、新辅助治疗、同步放化疗乃至SCLC的一线治疗中均取得了极佳的疗效，成为疗效最好、适应症最广泛的PD-L1药物之一。本次ASCO大会上，公布了度伐利尤单抗的AEGEAN研究的N2亚组分析结果，为度伐利尤单抗新辅助治疗疗效再添新的力证。
一、AEGEAN研究的背景
经过近10年的发展，历经诸如CheckMate-026/227/017/057/078等许多临床研究证实，免疫治疗已经成为了晚期肺癌的主要治疗手段之一。随着对免疫治疗研究的不断深入，新辅助免疫治疗已经成为了目前NSCLC免疫治疗新的热点与方向。不可否认，新辅助免疫治疗的应用，可能导致肿瘤消退和持久的抗肿瘤免疫反应，在短期内确实能够显著提高非小细胞肺癌的完全病理缓解率，使得一部分肺癌患者有望实现“治愈”的可能。
近年来有多项临床研究显示免疫治疗作为新辅助治疗能为可切除NSCLC带来获益。其中包括单免疫治疗的方案，如Checkmate 159，LCMC3[1]等研究；双免疫治疗的方案，如NEOSTAR[2]研究；化疗联合免疫治疗的方案，如Checkmate 816[3]，NCT02716038[4]等多个研究。如下表所示，在三种方案中，化疗联合免疫治疗的方案MPR率和pCR率最高。故目前临床多采用化疗联合免疫治疗的方案作为新辅助治疗。
而Impower010研究证实了术后免疫维持治疗的疗效，这也为围手术期均应用免疫治疗的临床试验提供了有力的证据。2023年10月23日，关于围手术期应用度伐利尤单抗的AEGEAN研究在《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表，为围手术期PD-L1治疗提供了首个证据，这也补齐了免疫治疗在NSCLC治疗上的最后一块拼图。
二、AEGEAN研究的结果
2023年AACR年会上，III期AEGEAN试验（NCT03800134）——全球首个免疫“新辅助+辅助” 治疗NSCLC研究结果公布。AEGEAN 研究是一项随机、对照、双盲、国际多中心 III 期临床试验，评估无EGFR及ALK突变的可切除 IIA - IIIB期NSCLC患者使用度伐利尤单抗进行“新辅助免疫治疗+手术切除+术后辅助免疫治疗”方案的疗效与安全性。研究将纳入的 802 例患者按 1:1 随机分配至试验组（D 组：4 周期新辅助度伐利尤单抗+含铂化疗，术后 12 周期度伐利尤单抗治疗）和对照组（PBO组：4 周期安慰剂+含铂化疗，术后 12 周期安慰剂治疗）。 
该研究主要终点结果显示，与对照组新辅助化疗相比，试验组新辅助治疗采用度伐利尤单抗联合化疗可显著改善可切除IIA-IIIBNSCLC患者的pCR率：度伐利尤单抗组pCR率为17.2%，较安慰剂组显著提升13%；另外，度伐利尤单抗组MPR率为33.3%，较安慰剂组显著提升21.0%。另一主要终点EFS也取得了显著的统计学和临床意义的改善。EFS首次中期分析结果显示，试验组和对照组中位EFS分别为未达到和25.9个月，疾病进展、复发或死亡风险降低32%；两组1年EFS率分别为73%和64%，2年EFS率分别为63%和52%。
此后，在 2023 年ESMO上，进一步公布了 AEGEAN研究ctDNA清除率与病理应答相关性探索的初步结果。研究采集了每个新辅助治疗周期后（C1D1～C4D1，术前）患者血清 ctDNA样本。在基线（C1D1）ctDNA阳性患者中，试验组每一个新辅助周期治疗后的ctDNA 清除率均高于对照组，术前手术时试验组ctDNA清除率可达到66%，高于对照组的41%。此外，研究还发现基线ctDNA阳性患者中，所有达到pCR和超过90%达到MPR的患者在C4D1 时均达到ctDNA清除。C2D1时达到ctDNA清除的患者，试验组比对照组达到pCR阳性的预测值更高（50.0% vs 14.3%）。
而在今年ASCO大会上，公布了N2阳性患者的亚组分析结果。在N2亚组中，试验组比对照组拥有更好的EFS、pCR、MPR以及R0手术切除率。以上结果均证实了度伐利尤单抗联合化疗作为新辅助＋手术＋辅助治疗的“夹心饼干”治疗模式的优越性。
三、AEGEAN研究N2亚组分析的意义
II-III期NSCLC的治疗一直存在争议，众多临床试验针对是否手术、手术时机、围手术期治疗方案的选择进行了探究，最佳治疗方案目前尚无定论。而近2年来，免疫联合化疗作为新辅助＋手术＋辅助治疗的“夹心饼干”治疗模式，已得到广泛的认可[5]。而AEGEAN作为全球首个免疫“新辅助+辅助” 治疗NSCLC的研究，其pCR率、MPR率、EFS等研究终点均为此类研究中的佼佼者。得益于AEGEAN研究，免疫治疗在围手术期治疗中得以推广，此类治疗方案已逐渐成为II-III期可手术切除NSCLC患者的标准治疗模式之一。
在可手术切除的II-IIIB期患者中，N2淋巴结转移的患者往往预后最差，大多临床研究的N2阳性亚组分析结果均不理想[6]，这使得N2阳性成为悬在患者头上的达摩克利斯之剑，令人谈之色变。而AEGEAN研究中有49.5%患者基线时为N2阳性，这一比例高于大多数临床研究。其N2阳性亚组分析结果让人们看到了曙光，对于可切除的N2期NSCLC患者，度伐利尤单抗围术期治疗依然可以带来具有临床意义的疗效改善，不影响患者手术开展，并为患者带来了更高的R0切除率，有望成为 N2 期可切除 NSCLC 患者的潜在治疗新选择，为更多患者带来福音。
四、AEGEAN研究带来的思考
在免疫治疗相关临床研究中，免疫维持的周期数不尽相同，尤其是术后阶段，是否真的需要长达10多个疗程的巩固，是否免疫维持治疗时间越长预后越好，临床研究结果并未给予证实。AEGEAN研究的N2亚组分析结果喜人，是否需要针对N2阳性的患者给予针对性的特定治疗以获得更好的预后？包括AEGEAN在内的化疗联合免疫治疗的新辅助治疗方案，TRAE比例要高于单化疗，故亟需找到预测化疗联合免疫治疗不良反应的标志物，以给予患者最佳的个性化治疗。同时需探究在保证疗效同时拥有更高安全性的治疗方案，例如赫捷院士团队的最新研究首次证实免疫联合抗血管方案在NSCLC新辅助治疗中的疗效，王长利教授牵头的临床试验ALTER-L043也获得了相同的结论。
免疫治疗在围手术期治疗中的临床研究已获得丰硕的成果，但也暴露出一些亟待解决的问题，期待更多研究为我们提供更好的临床证据
陈军教授—天津医科大学总医院
AEGEAN研究N2亚组分析结果的公布，让我们看到了N2阳性患者的曙光，有望成为 N2 期可切除 NSCLC 患者的潜在治疗新选择。该选手对ASCO大会上公布的AEGEAN研究N2亚组分析结果进行了详细的阐述，并详细介绍了AEGEAN研究的背景，分析了2023年AEGEAN研究公布的数据，探讨了AEGEAN研究N2亚组分析的意义，畅想了免疫治疗的未来，升华了AEGEAN研究的意义，体现了选手丰富的专业知识和开阔的眼界。最后还提出了4点值得我们思考的问题，体现了该选手的反思能力和探索精神。
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[1] DACIC S, TRAVIS W D, GILTNANE J M, et al. Artificial Intelligence-Powered Assessment of Pathologic Response to Neoadjuvant Atezolizumab in Patients With NSCLC: Results From the LCMC3 Study [J]. J Thorac Oncol, 2024, 19(5): 719-31.
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[3] MITSUDOMI T, ITO H, OKADA M, et al. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable non-small-cell lung cancer in Japanese patients from CheckMate 816 [J]. Cancer Sci, 2024, 115(2): 540-54.
[4] SHU C A, GAINOR J F, AWAD M M, et al. Neoadjuvant atezolizumab and chemotherapy in patients with resectable non-small-cell lung cancer: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial [J]. Lancet Oncol, 2020, 21(6): 786-95.
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