首都医科大学附属北京潞河医院 肿瘤中心 主治医师
CSNO肿瘤化疗营养学组 委员
北京肿瘤病理精准诊断研究会 委员
北京中西医结合学会青年委员
北京精准诊断研究会委员
主要从事消化道肿瘤的精准化诊疗。承担创新药物临床研究及探索性研究，作为主要研究者负责多中心临床研究。主要研究方向：基于肿瘤代谢的消化系统肿瘤治疗靶点的探索与临床转化研究。
近4年主持国家自然科学基金青年项目、北京市教育委员会科技计划、北京市通州区科技计划项目共计7项。
近4年以第一作者/共同第一及共同通讯作者的身份在Cell Metabolism、Molecular Cell、Protein & Cell 等杂志发表高质量学术论文。
荣获通州区科技创新人才杰出青年科技工作者、首都医科大学青年学者、首都医科大学肿瘤学系道培杰出青年医师、首都医科大学肿瘤学系优秀青年称号。
ASCO2024解读文献
Abstract 3503
Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Expanded efficacy analysis from CheckMate 8HW
纳武利尤单抗（NIVO）联合伊匹木单抗（IPI）VS化疗用于微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）的一线（1L）治疗：CheckMate 8HW 的疗效扩展期中分析
摘要
背景
在随机对照Ⅲ期研究 CheckMate 8HW（NCT04008030）中，NIVO+IPI 在先前未接受治疗的 MSI-H/dMMR mCRC 患者中的无进展生存期（PFS）优于化疗。本报告为CheckMate 8HW研究一线治疗使用 NIVO+IPI 对比化疗的预设中期扩展疗效分析。
方法
当地确认 MSI-H/dMMR 状态的不可切除或转移性结直肠癌（mCRC）患者，以 2：2：1 随机分配至 NIVO+IPI 组（NIVO 240 mg，IPI 1 mg/kg Q3W，4 周期后序贯 NIVO 480 mg Q4W）、NIVO 组（NIVO 240 mg Q2W，6 周期后序贯 NIVO 480 mg Q4W）或化疗 ± 靶向治疗组；治疗持续至疾病进展或不可接受的毒性（所有治疗组）或治疗时常达2年（NIVO±IPI组）。在经盲态独立中心审查（BICR）确认接受化疗后出现疾病进展的患者，允许交叉至NIVO+IPI组。经过研究中心确认为MSI-H/dMMR mCRC患者设置了双重主要终点：BICR按照RECIST v1.1标准评估的NIVO+IPI 组 VS化疗组在一线治疗中的PFS，以及NIVO+IPI组VS NIVO组在所有治疗线中的PFS。一个主要的探索性终点为PFS2，即从随机化至后续系统治疗后疾病进展、或开始后续三线系统治疗或死亡的时间。
结果
303 例患者被随机分配至 NIVO+IPI 组（202 例）和化疗组（101 例），其中，NIVO+IPI 组和化疗组分别有 171 例和 84 例患者经中心评估确认为 MSI-H/dMMR从而被纳入本次分析。在中位随访时间 31.5 个月（范围 6.1～48.4 个月）时，NIVO+IPI 组的 PFS 优于化疗组（HR 0.21；97.91% CI： 0.13-0.35；P <0.0001）。NIVO+IPI 组和化疗组分别有 20 例（12%）和 57 例（68%）接受了后续系统治疗。在化疗组中，有 56 例（67%）接受了后续免疫治疗：39 例（46%）接受 NIVO+IPI 治疗；17 例（20%）接受了非研究的免疫治疗。NIVO + IPI组中位PFS2尚未达到(NR)，化疗组中位PFS2为29.9个月(HR 0.27；95% CI 0.17-0.44；详见下表)。安全性分析显示，联合NIVO+IPI 组和化疗组的任意级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为80%和94%，3-4级TRAE的发生率分别为23%和48%。NIVO+IPI 组中2例患者报告了治疗相关死亡事件（详见下表）。
结论
与化疗相比，MSI-H/dMMR mCRC 患者在一线治疗阶段接受 NIVO+IPI 的疗效得以维持，在后线治疗（PFS2）中亦显示出持续的临床获益。NIVO+IPI 联合治疗未发现任何新的安全性问题。该结果进一步证实，NIVO+IPI 可作为 MSI-H/dMMR mCRC 患者的标准一线治疗方案。
解读
一、 MSI-H/dMMR CRC的特点
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，其中约5% mCRC患者可检出MSI-H/dMMR分子表型[1]。这是一类特殊的CRC，由人类错配修复蛋白基因（MMR基因）突变导致的细胞错配功能修复缺陷（dMMR）引起。微卫星不稳定性（microsatellite instability, MSI）是指在某些因素作用下，DNA在复制过程中由于滑动等因素，导致双链分子的碱基发生错配、插入或缺失，产生结构上发生改变的微卫星。dMMR容易导致MSI的发生，简单来说，dMMR等同于微卫星高度不稳定（MSI-H），pMMR则等同于微卫星低度不稳定（MSI-L）或微卫星稳定（MSS）。
有关CRC临床病理特征的研究发现，dMMR/MSI-H更常见于右半结肠, 呈黏液性和低分化，伴发BARF V600E突变多见。肿瘤内大量淋巴细胞浸润,常为高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）。对5-氟尿嘧啶等传统化疗药物不敏感[2]。
MSI-H/dMMR mCRC特点（Eur J Cancer. 2022 Nov:175:136-157）
二、 MSI-H/dMMR mCRC免疫治疗现状
近年来，多项研究证实了MSI-H/dMMR mCRC患者属于免疫治疗敏感优势人群，目前免疫治疗也已成为这部分患者的一线标准治疗。KEYNOTE-177和CheckMate-142两项研究验证了免疫治疗方法的长期获益和无进展生存期的显著提高[3, 4]。尽管取得了进展，现有的一线免疫单药治疗仍存在一些未满足的医学需求，疗效需进一步提升。例如，既往III期研究中该类型患者总体2年PFS率不足50%，并且约30%患者出现原发性耐药，无法从PD-1抑制剂单药中获益[5]。对于MSI-H/dMMR mCRC更好的治疗方案，仍在探索当中。
三、 双免疗法助力MSI-H/dMMR mCRC一线治疗再攀高峰
CheckMate 8HW（NCT04008030）是一项正在进行的国际、多中心、开放标签、随机的III期研究，旨在评估NIVO单药或NIVO+IPI联合治疗MSI-H/dMMR mCRC的疗效和安全性。该试验也是首个评估NIVO+IPI一线治疗MSI-H/dMMR mCRC患者的III期临床试验。纳入分析的患者MSI-H/dMMR状态均由中心实验室检测确认，质量控制严格。根据披露的最新数据，中位随访31.5个月，NIVO + IPI治疗组与化疗组相比显示了有临床意义和统计学意义的PFS改善，疾病进展或死亡风险降低79% (HR 0.21，97.91% CI：0.13-0.35；P<0.0001)。安全性方面，NIVO + IPI治疗组出现任何级别和3/4级TRAEs均低于化疗组。但在NIVO + IPI组中，治疗相关死亡报告为2例（1.17%）。
CheckMate 8HW 研究设计
CheckMate 8HW的第一个研究终点已经达到，NIVO + IPI双免疗法成为首个相较于化疗，在MSI-H/dMMR mCRC患者一线治疗中显示出显著获益的双免联合疗法。在2年PFS率方面，NIVO + IPI双免疗法（72%）优于既往KEYNOTE177研究的单免组2年PFS率（37.3%）。此外令人欣喜的是，具有KRAS 或 NRAS 突变、以及基线有肝、肺或腹膜转移的患者中观察到一致的 PFS 获益。上述结果进一步支持将NIVO + IPI双免疗法作为MSI-H/dMMR mCRC患者的标准一线治疗。此时，业内更期待NIVO + IPI治疗相比于NIVO组的PFS数据，这将回答对于MSI-H/dMMR mCRC患者，NIVO + IPI双免方案是否优于NIVO单免。
思考：
NIVO + IPI双免组合的出色疗效可能得益于两者的协同作用[6]。PD-1抑制剂NIVO主要作用于肿瘤微环境内的效应阶段，调节T细胞的效应功能；而CTLA-4抑制剂IPI主要作用于淋巴组织内T细胞的初始活化。二者联合使用，可以同时克服肿瘤免疫逃逸的多种机制，从而增强抗肿瘤免疫反应。两者联用可能使部分PD-1抑制剂单药无效的人群也产生应答，同时可使起效的时机更为提前。在CheckMate 8HW研究数据中也得到了体现：NIVO + IPI与化疗组的PFS曲线约从3个月就完全分开，同时相较既往单免治疗进的2年PFS率一步提升。期待后续NIVO + IPI治疗相比于NIVO组的PFS数据的公布。对于MSI-H/dMMR mCRC的最优治疗方案，是单免、双免亦或是其他联合方案，双免治疗不良反应的管理及维持治疗时间，如何寻找其他biomarker更精准的筛选免疫获益的人群等问题还需我们进一步的探索。我们期待更多临床试验研究结果的公布，尤其是大样本量中国人群研究的数据。
王莉教授—首都医科大学附属北京潞河医院
CheckMate 8HW研究旨在评估NIVO单药或NIVO+IPI联合治疗MSI-H/dMMR mCRC的疗效和安全性，试图回答该类型CRC患者的更优治疗方案。仝营营博士的解读展示了双免治疗对比化疗对于MSI-H/dMMR mCRC的强大疗效，还敏锐的指出了我们更需要关注该研究NIVO + IPI治疗相比于NIVO组的PFS这一主要研究终点。此外，总结了MSI-H/dMMR mCRC的特点，及目前免疫治疗的问题、探索方向。仝营营博士对该研究的解读清楚、精准，观点鲜明，体现出了对该领域有一定的知识积累。期待CheckMate 8HW试验最终结果的公布，为该类型mCRC患者的治疗方案提供依据。
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[1] J. Taieb, M. Svrcek, R. Cohen, D. Basile, D. Tougeron, J.M. Phelip, Deficient mismatch repair/microsatellite unstable colorectal cancer: Diagnosis, prognosis and treatment, European journal of cancer (Oxford, England : 1990), 175 (2022) 136-157.
[2] D. Kotani, E. Oki, Y. Nakamura, H. Yukami, S. Mishima, H. Bando, H. Shirasu, K. Yamazaki, J. Watanabe, M. Kotaka, K. Hirata, N. Akazawa, K. Kataoka, S. Sharma, V.N. Aushev, A. Aleshin, T. Misumi, H. Taniguchi, I. Takemasa, T. Kato, M. Mori, T. Yoshino, Molecular residual disease and efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with colorectal cancer, Nature medicine, 29 (2023) 127-134.
[3] L.A. Diaz, Jr., K.K. Shiu, T.W. Kim, B.V. Jensen, L.H. Jensen, C. Punt, D. Smith, R. Garcia-Carbonero, M. Benavides, P. Gibbs, C. de la Fourchardiere, F. Rivera, E. Elez, D.T. Le, T. Yoshino, W.Y. Zhong, D. Fogelman, P. Marinello, T. Andre, Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study, The lancet oncology, 23 (2022) 659-670.
[4] H.J. Lenz, E. Van Cutsem, M. Luisa Limon, K.Y.M. Wong, A. Hendlisz, M. Aglietta, P. García-Alfonso, B. Neyns, G. Luppi, D.B. Cardin, T. Dragovich, U. Shah, S. Abdullaev, J. Gricar, J.M. Ledeine, M.J. Overman, S. Lonardi, First-Line Nivolumab Plus Low-Dose Ipilimumab for Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: The Phase II CheckMate 142 Study, Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 40 (2022) 161-170.
[5] D.T. Le, J.N. Uram, H. Wang, B.R. Bartlett, H. Kemberling, A.D. Eyring, A.D. Skora, B.S. Luber, N.S. Azad, D. Laheru, B. Biedrzycki, R.C. Donehower, A. Zaheer, G.A. Fisher, T.S. Crocenzi, J.J. Lee, S.M. Duffy, R.M. Goldberg, A. de la Chapelle, M. Koshiji, F. Bhaijee, T. Huebner, R.H. Hruban, L.D. Wood, N. Cuka, D.M. Pardoll, N. Papadopoulos, K.W. Kinzler, S. Zhou, T.C. Cornish, J.M. Taube, R.A. Anders, J.R. Eshleman, B. Vogelstein, L.A. Diaz, Jr., PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency, The New England journal of medicine, 372 (2015) 2509-2520.
[6] S.H. Baumeister, G.J. Freeman, G. Dranoff, A.H. Sharpe, Coinhibitory Pathways in Immunotherapy for Cancer, Annual review of immunology, 34 (2016) 539-573.
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