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【35under35】柳子宁医生：精准检测：HPV ctDNA对肛门癌的指导作用

06月08日

作者：柳子宁

医院：河北医科大学第四医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

柳子宁

住院医师

河北医科大学第四医院住院医师

ASCO2024解读文献

Abstract 3513

Time dependency for HPV ctDNA detection as a prognostic biomarker for anal cancer

依附时间的HPV ctDNA检测可作为肛门癌预后生物标志物

摘要

背景

肛门癌是一种在美国发病率不断上升的恶性肿瘤，先前的研究发现90%的肛门癌与HPV感染有关。局部肛门癌的标准治疗是同步放化疗（concurrent chemoradiation, cRT）。虽然在手术后几周内检测循环肿瘤DNA (circulating tumor DNA, ctDNA)与其他实体肿瘤的复发有关，但对于HPV相关的肛门生殖器癌，在cRT后，检测ctDNA作为预后生物标志物的最佳时间点尚未明确。我们采用了一种新型的、高度敏感的HPV ctDNA检测方法，根据接受cRT治疗的局限性肛门癌患者的HPV ctDNA状态来评估临床结果。

方法

根据IRB批准的方案，在治疗前、治疗结束（第5周）和治疗后3、6、9和12个月，从我院接受cRT治疗的I-III期肛门癌患者中分离ctDNA。采用液滴数字HPV ctDNA PCR法对13种致癌型HPV进行E6和E7癌基因的评估，定量检测HPV ctDNA。血浆中HPV ctDNA 的极限值为16HPV 拷贝/mL。根据HPV ctDNA状态，通过Kaplan-Meier估计中位无复发生存期（recurrence-free survival，RFS），并使用log-rank检验进行比较。筛选出的临床因素与复发之间的关系用卡方检验进行评估，单侧P＜0.05认为显著。

结果

在接受cRT后，9/41(22%)、4/30(13%)、2/ 20(10%)和0/12(0%)患者分别在第5周和第3、6、12个月检测到HPV ctDNA。相对于HPV ctDNA阴性状态，cRT后3个月HPV ctDNA阳性与临床复发（100% vs 8%; OR 88, 95% CI 4-2000; P = 0.006）和较差的RFS相关（5.9个月vs 未达到; HR 24, 95% CI 1.2-475; p＜0.001）。在治疗第5周/结束时，未观察到HPV ctDNA状态的RFS差异（两组的中位RFS NR; HR 2.4, 95% CI 5-10; P = 0.15）。HPV ctDNA阳性在第3个月复发的敏感性和特异性分别为57%和100%，阳性预测值和阴性预测值分别为100%和89%。基线临床分期、T期、N期、年龄和性别与cRT后临床复发无关（P＞0.25）。

结论

采用一种新型的、高度敏感的检测方法，在cRT后3个月HPV ctDNA检测与RFS相关。此外，在本回顾性研究中，HPV ctDNA阳性状态优于基线临床特征，可用于预测cRT后肛门癌的复发。未来的临床试验应纳入治疗后3个月这个时间点，根据HPV ctDNA状态识别HPV阳性肛门癌复发风险升高的患者。我们机构即将开展一项临床试验，评估抗PD-L1 +抗TIGIT免疫疗法对cRT后检测到HPV ctDNA的HPV相关癌症患者的治疗效果。

解读

循环肿瘤基因即ctNDA，是指肿瘤细胞体细胞DNA经脱落或者当细胞凋亡后释放进入循环系统，是一种特征性的肿瘤生物标记物，在肿瘤的诊断、治疗及预后检测等方面发挥重要作用。对于一些晚期的癌症病人，治疗前ctDNA中的变异等位基因频率与较差的预后有关，并且治疗中变异等位基因的减少往往预示着更长的无进展生存期和更好的客观缓解率。因此，治疗前和治疗中的ctDNA相结合可以预测更多的临床终点^[1]。在局部晚期直肠癌中，基线评估时ctDNA的存在提示预后不佳。

HPV病毒被认为与宫颈癌、头颈癌、肛门癌等关系密切。它可以感染肿瘤细胞并作为其基因组的一部分，因此其DNA可作为生物标志物检测肿瘤相关基因的表达。有研究指出宫颈癌放化疗后持续存在的HPV ctDNA与较差的PFS独立相关，因此可以通过HPV ctDNA检测来识别出复发风险较高的患者，并进行强化治疗^[2]。在头颈部的鳞状细胞癌中，HPV ctDNA不仅可以参与检测确诊，还可以预测治疗反应和早期进展^[3]。一项前瞻性研究发现对于晚期肛门癌，一线化疗前 HPV ctDNA 水平和化疗完成后 HPV ctDNA 的阴性状态对预后有显著影响^[4]。

本摘要的研究者发现HPV ctDNA的阳性状态是肛门癌治疗后复发的高危因素，这与Cabel等人的研究结果^[5]相同。之后，通过对接受cRT的肛门癌患者不同时期的血液中HPV ctDNA的水平进行检测。结果发现，cRT后3个月这个时间点检测更容易筛选出复发风险高的患者，其敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值水平都较高。这在一定程度上指导了后续的治疗，对于HPV ctDNA阳性的病人，更加强力的治疗例如文章最后提到的免疫疗法等可能会使病人有更好的获益。

指导老师点评

胡旭华教授-河北医科大学第四医院
随着精准治疗理念的渗透，对于结直肠癌甚至肛管癌的预后标志物的探索不断深入研究。目前，在晚期结直肠癌患者中，ctDNA可以作为其预后较差的重要靶点。但是在新辅助治疗或辅助治疗领域，液体活检的询证医学证据并不充分。但是对于根治性手术术后的患者是否需要进行辅助化疗，一直存在争议。既往研究通过病理学证据来辅助治疗围手术期化疗的进行，但是并非所有患者获益，且可能承受不必要的不良反应和精神压力。2022年，ASCO会议，一项重磅研究DYNAMIC研究揭开了根治性手术切除术后ctDNA辅助术后化疗人群的开端。结果显示ctDNA阳性的患者更能从辅助化疗中获益。但是对于ctDNA的准确cut-off值一直存在争议，且对于局部进展期的直肠癌患者新辅助治疗领域的预测价值，尚属空白。本项研究更精准的聚焦于局部进展期肛门癌患者，通过监测患者HPV ctDNA在不同治疗时间节点的表达情况，来预测这部分患者的整体预后。结果也是非常惊人的提示：新辅助放化疗（cRT）后3个月检测到的HPV ctDNA与RFS之间存在显著相关性。为临床更为精准的治疗人群筛选提供了更丰富的循证医学证据。柳子宁医师非常精准的解读了本摘要的内容，并回顾了ctDNA对于不同瘤种、不同阶段的重要预测价值，并且对于ctDNA在后续肛门癌患者的治疗价值也做了很好的预测，可能免疫检查点抑制剂的联合应用，可能会开创更为广阔的空间。

【温馨提示】：如果您觉得柳子宁医生解读的好，请在下方为他点赞并将文章分享给更多的同道！当然，您也可以在下方留下您的个人见解哦！

参考文献

1. Zhang, Q, Luo, J, Wu, S, et al. Prognostic and Predictive Impact of Circulating Tumor DNA in Patients with Advanced Cancers Treated with Immune Checkpoint Blockade. CANCER DISCOV. 2020; 10 CANCER DISCOV. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-00471.
2. Han, Kathy et al. “Clinical Validation of Human Papilloma Virus Circulating Tumor DNA for Early Detection of Residual Disease After Chemoradiation in Cervical Cancer.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 42,4 (2024): 431-440. doi:10.1200/JCO.23.00954
3. Onyshchenko, M, Rock, A, Sila, C, et al. Clinical utility of circulating tumor DNA in patients with head and neck cancers. J CLIN ONCOL. 2024; 40 J CLIN ONCOL. doi: 10.1200/jco.2022.40.16_suppl.e18003
4. Bernard-Tessier, A, Jeannot, E, Guenat, D, et al. Clinical Validity of HPV Circulating Tumor DNA in Advanced Anal Carcinoma: An Ancillary Study to the Epitopes-HPV02 Trial. CLIN CANCER RES. 2019; 25 CLIN CANCER RES. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2984
5. Cabel, L, Jeannot, E, Bieche, I, et al. Prognostic Impact of Residual HPV ctDNA Detection after Chemoradiotherapy for Anal Squamous Cell Carcinoma. CLIN CANCER RES. 2018; 24 CLIN CANCER RES. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0922

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长