结直肠癌（CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。尽管随着治疗手段的改进、新药物的使用以及分子分型的普及使得CRC患者的整体预后得到改善，但仍存在许多挑战。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种已经获批用于mCRC治疗的新型口服化疗药物，在晚期mCRC的治疗中发挥了重要作用。【肿瘤资讯】特邀李爱娟教授、夏泠教授、张耀勇教授、刘欢教授、申威教授与马利平教授，分享2例从TAS-102的治疗中获益的晚期CRC病例，供读者交流讨论。
病例一：
患者拒绝静脉化疗，TAS-102+贝伐珠单抗大显身手
病例汇报：李爱娟教授 郴州市第一人民医院医院
病例点评：
夏泠教授 武汉大学中南医院
张耀勇教授 漯河市中心医院
郴州市第一人民医院肿瘤内科
湖南省健康管理学会第一届肺癌早期防治管理专业管理委员会委员
郴州市抗癌协会第六届理事会理事
2020年至2022年度郴州市最美医务工作者
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：女，64岁。
主诉：结肠癌术后14年，复发后综合治疗2年余。
病史：2010年患者行结肠癌根治术，术后予以化疗4周期（术后分期及方案不详）。2021-10-24因“腹痛半月余，发现肝占位1天”就诊。胸腹部CT：①既往结肠癌术后改变，结肠肠壁稍增厚，请结合肠镜。②肝内多发转移瘤（较大者70mm*54mm）。③双肺实质未见明显转移征象。病理检查：（结肠距肛门36cm，活检）高-中分化腺癌。基因检测结果：KRAS、NRAS、BRAF野生型，MSS型。
既往史：2011年诊断为2型糖尿病，一直口服阿卡波糖治疗，血糖控制可。
查体：PS评分1分，身高158cm，体重54kg，体表面积1.53㎡，全身浅表淋巴结未扪及肿大，腹部平软，剑突下压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性。
当前诊断：
1）左半结肠恶性肿瘤（IV期）
2）肝继发恶性肿瘤
2. 治疗经过
一线治疗：
2021-11-06至2022-05-12予以西妥昔单抗+mFOLFOX6方案化疗12周期。4周期、8周期、12周期间断复查，病灶控制可，整体疗效评价：部分缓解（PR）。
经MDT讨论，建议患者进行肝脏局部治疗，患者拒绝。
2022-06-09开始予以卡培他滨维持治疗，期间患者出现手足麻木，感觉异常，总体可耐受。维持治疗期间患者每3个月复查CT，结果提示病情稳定，肿瘤标志物正常，疗效评估疾病稳定（SD）。
二线治疗：
2023-02-06复查，提示肝脏多发转移瘤较前增多增大，疾病进展。经过MDT讨论，因患者原方案治疗有效，且卡培他滨维持治疗超过6个月，建议患者原方案继续治疗，患者拒绝静脉化疗。
2023-02-08予以贝伐珠单抗+TAS-102，治疗期间患者未见明显不良反应。
2023-05-31复查，疗效评估PR。2023-11-17复查，疗效评估SD。随后定期复查CT提示病情稳定，疗效评估SD。
3. 病例小结
该患者为64岁老年女性，诊断为左半结肠恶性肿瘤（IV期）伴肝转移。患者2010年行结肠癌根治术，术后治疗和复查情况不详。术后11年，即2021肿瘤复发伴肝转移就诊。完善相关检查并重新评估病情后开始了姑息一线治疗。患者对于西妥昔单抗联合化疗以及化疗单药维持治疗的耐受性可，并取得了15个月的无进展生存（PFS）。由于患者拒绝静脉化疗，经过充分评估后，二线治疗予以TAS-102联合贝伐珠单抗方案，疗效满意，目前PFS已经超过14个月，获益仍在持续。
武汉大学中南医院腹部肿瘤放化疗科医疗组组长
中国医药教育协会肿瘤放疗专委会委员
湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会委员
湖北省微循环学会肿瘤专业委员会委员
漯河市中心医院肿瘤放疗科主任医师
硕士研究生导师、肿瘤科副主任
第五届河南省医学会肿瘤放疗专业青年委员
河南省抗癌协会鼻咽癌专业委员会常委
河南省老年学和老年医学学会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
漯河市医学会肿瘤放疗专业委员
从事肿瘤临床工作20余年，擅长头颈部肿瘤、食管癌、肺癌的同步放化疗
夏泠教授：该例患者的治疗规范，每一次的治疗方案都基于非常充分的MDT讨论。在一线治疗期间，患者由于个人原因拒绝肝脏局部治疗，即便如此，患者一线治疗的效果也是相对理想的，最终取得了15个月的PFS。在二线治疗决策时，患者非常抗拒化疗，这也是当前“去化疗”趋势的一个缩影。同样地，在充分评估过后，给予患者TAS-102联合贝伐珠单抗的“SUNLIGHT”方案，获益远超预期，且安全性良好，这为患者后续的治疗的打下了良好的基础。
张耀勇教授：本例患者的诊疗过程亮点频频，值得我们学习和借鉴。由于患者个人依从性的问题，患者在一线治疗PR后拒绝肝脏局部治疗、二线治疗拒绝静脉化疗，为整体的治疗带来了更大的挑战。但在规范的管理和MDT决策下，患者目前的治疗情况依旧令人满意，尤其是二线应用TAS-102联合贝伐珠单抗，带给我们很多惊喜。后续患者如果再次进展，且依旧抗拒静脉化疗，可再次尝试西妥昔单抗。
病例二：
TAS-102联合贝伐珠单抗三线治疗晚期高龄CRC，PFS已超11个月
病例汇报：刘欢教授 郴州市第一人民医院
病例点评：
申威教授 新乡医学院第一附属医院
马利平教授 漯河市第六人民医院
郴州市第一人民医院放疗病区
研究生学历、毕业于南华大学
擅长常见恶性肿瘤放疗及同步化疗、三维后装放射治疗、及靶向、免疫、热疗等综合治疗
发表核心期刊论文2篇
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：男，70岁。
主诉：乙状结肠癌综合治疗3年余。
病史：2020年11月患者因“反复腹痛1月余”就诊。胸腹部CT：1.乙状结肠肠壁增厚并周围多发肿大淋巴结。2.肝脏左叶多发囊性灶。3.右肾囊肿。4.前列腺增大并钙化。5.右肺上叶条片状密度增高影：慢性炎症可能性大，肿瘤性病变待排，建议随诊复查。6.肺气肿。7.主动脉、冠状动脉钙化。8.双侧胸膜增厚。2020-11-17快速石蜡切片：肠镜活检：（乙状结肠）中分化腺癌。肿瘤标志物：CEA、CA199：正常。2020年11月23日在全麻下行腹腔镜下乙状结肠肿物切除+区域淋巴结清扫+直肠乙状结肠吻合术。
临床诊断：乙状结肠恶性肿瘤（中分化腺癌 T4aN2bM0 IIIC期）。
2. 治疗经过：
一线治疗：
2020-12-25至2021-04-20行奥沙利铂+卡培他滨6周期，疗效评估SD。治疗期间不良反应包括消化道反应、II°骨髓抑制，神经毒性2级。
2021-05-12至2021-07-23予以卡培他滨单药维持化疗。期间复查CT，疗效评估SD。
二线治疗：
2022-05-19复查，新增腹膜转移。疾病进展，进入二线治疗。
基因检测：KRAS突变，NRAS（-），BRAF（-），MSS。
2022-06-04至2022-12-13予以贝伐珠单抗+FOLFIRI共12周期。2022-12-12复查CT，疗效评估SD。
考虑到病情稳定，2023-01-13至2023-04-10予以贝伐珠单抗单药维持治疗。
三线治疗：
2023-05-10复查，腹腔病灶增大，新增肝脏病灶。疾病进展，进入三线治疗。
2023年5月至今，予以贝伐珠单抗+TAS-102双周方案，同时予以顺铂腹腔灌注化疗1次及肿瘤深部射频热疗。
2023-08-10复查，疗效评价PR。2023-11-15、2024-03-29复查，疗效评估SD。
贝伐珠单抗+TAS-102治疗期间，患者先后达到PR和SD
3. 病例小结：
该患者为老年男性，诊断为乙状结肠恶性肿瘤（中分化腺癌 T4aN2bM0 IIIC期）。患者在外科根治术后开始接受规范系统药物治疗。一线及一线维持治疗PFS达到18个月。二线治疗接受FOLFIRI+贝伐单抗共12周期，疾病稳定，随后予以贝伐珠单抗单药维持治疗3个月后，疾病进展。三线治疗采用TAS-102联合贝伐珠单抗的方案，PFS已经超过11个月。截至目前，患者的总生存（OS）接近4年，且一般状况良好，生存获益仍在持续。
新乡医学院第一附属医院肿瘤医院 院长助理
肿瘤学博士、毕业于郑州大学
河南省抗癌协会化疗专业协会青年委员
河南省抗癌协会姑息与康复协会青年委员
河南省抗癌协会肺癌专业协会青年委员
河南省研究型医院学会分子肿瘤专业委员会
河南省消化医学会消化道肿瘤协会委员
发表核心论文两篇、SCI 收录论文2篇
漯河六院肿瘤科放疗科主任
河南省抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员
河南省近距离放射治疗专业委员会委员
河南省抗癌协会肺癌专业委员会委员
河南省淋巴瘤专业委员会委员
河南省鼻咽癌专业委员会青年委员
河南省肝癌MDT专业委员会委员
河南省胸部肿瘤早诊早治专业委员会委员
河南省研究医院淋巴瘤专业委员会委员
河南省黑色素瘤专业委员会委员
河南省神经肿瘤专业委员会委员
河南省癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
河南省医院协会肿瘤医院管理分会委员
申威教授：该患者虽然肿瘤分期较晚，但是在系统、规范的治疗下取得了比较好的生存获益。其中，三线治疗采用TAS-102联合贝伐珠单抗的方案，PFS已经超过11个月，且获益仍在增加，远超2023年ASCO GI大会上公布的SUNLIGHT研究结果，这为我们后续在临床中应用该方案带来更多信心。患者如果再次发生疾病进展，如有条件可重新进行NGS检测，明确突变状态。在药物选择上，小分子抗血管生成药物呋喹替尼、雷替曲塞都是可以考虑的选择。
马利平教授：该病例的诊疗过程给我们很大的启发，我们可以从中学习到很多亮点内容。第一，提升MDT讨论的质量，尤其是对于局晚期和晚期的患者，MDT讨论中需要提高外科医生的参与度。第二，强调新辅助治疗的重要性。新辅助治疗在局晚期和晚期CRC中的疗效已经得到了越来越多研究的验证，在临床实践过程中，对于有条件的患者，应积极采用新辅助治疗。第三，重视基因检测。当前CRC靶向药物丰富，各类新型靶点药物百花齐放。因此，临床医生应权衡基因检测的“性价比”，从而为患者挑选更适宜的治疗药物。
总结
新型口服化疗药TAS-102为晚期CRC治疗提供更多选择
2023年ASCO GI大会中，备受期待的SUNLIGHT研究公布了最新结果[1]，TAS-102联合贝伐珠单抗相较于TAS-102单药能够带来更长的生存获益，两组的中位OS分别为10.8个月和7.5个月（HR=0.61）。该方案也获得了《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2024版）》的推荐[2]。在临床实践中，患者的病情往往更加复杂，依从性更差，经济情况也难以得到保证，这就意味着SUNLIGHT方案需要面对更大的挑战。
本期病例1和病例2的两例患者，可以说是当前我国晚期CRC群体的一个缩影：高龄、初诊晚期、多发转移、抗拒静脉化疗、治疗依从性不尽如人意等等。但TAS-102联合贝伐珠单抗方案交出了让人满意的答卷：二线维持治疗PFS已超14个月（病例1）、三线治疗PFS已超11个月（病例2）。且上述两例患者仍在接受SUNLIGHT治疗方案，生存获益还在不断增加。
更加令人欣喜的是，研究表明对于无法耐受化疗的高龄CRC患者而言，一线治疗即可启动SUNLIGHT方案[3]，该方案同样获得了指南推荐[2]。TAS-102+贝伐珠单抗方案因其高效、低毒的特点，为mCRC患者及老年患者增加了治疗选择。未来，期待更多患者可以从TAS-102联合贝伐珠单抗的治疗中获益。
[1] Josep Tabernero, et al. 2023 ASCO GI. Abs 4.
[2] CSCO 结直肠癌诊疗指南（2024版）
[3] André T， Falcone A， Shparyk Y， et al. Trifluridine-tipiracil plus bevacizumab versus capecitabine plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer ineligible for intensive therapy （SOLSTICE）： a randomised， open-label phase 3 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8（2）：133-144. doi：10.1016/S2468-1253（22）00334-X
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