约25%~30%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者初诊时为I~IIIA期，手术是这部分患者的主要根治性治疗方式[1]。尽管术后辅助化疗相较单纯手术显著提高了5.4%的5年总生存率[2]，仍有部分患者会出现疾病复发。越来越多的数据表明，基于ctDNA的微小残留病灶（MRD）在多个早期实体瘤中显示出对疾病复发的预测作用[3]。相关研究显示，在可切除NSCLC患者中，与术前ctDNA阴性患者相比，术前ctDNA阳性患者的无复发生存期（RFS）更差；且术后ctDNA阳性可作为预测疾病复发的标志物[4]。此外，术后ctDNA动态监测有助于辅助治疗策略的制定。在驱动基因阳性且术后ctDNA阳性NSCLC患者中，与单纯观察相比，术后接受辅助靶向治疗患者的RFS更优[5]。近期，发表于《J Thorac Oncol》杂志（IF: 20.4）的研究提示，在I-IIIA期EGFR突变NSCLC患者中，基线ctDNA阳性患者的预后更差，且ctDNA动态监测可早于影像学检查发现疾病复发[6]。【肿瘤资讯】现邀中山大学肿瘤防治中心林勇斌教授特此点评，深入解读ctDNA在可切除EGFR突变NSCLC患者中的价值。
研究介绍
本研究是一项前瞻性、非干预、观察性研究，旨在评估ctDNA状态或清除率与早期EGFR突变NSCLC临床预后的相关性，以及ctDNA作为检测MRD的可行性。研究纳入2015年10月至2017年12月期间接受根治性手术切除的I-IIIA期EGFR突变（ex19del/L858R）NSCLC患者，其中IB-IIIA期患者接受4个周期含铂辅助化疗，所有患者均未接受EGFR-TKI辅助治疗。分别在以下时间节点采集患者的血液样本：手术当天（基线）、手术后4周（术后）、术后第1年每3个月、术后第2年每4个月、术后第3年每6个月，之后每年1次，直至5年或出现临床明确的疾病复发。预计纳入274例患者，其中82例患者将在3年随访期间出现疾病复发，考虑12%脱落率，最终需纳入311例患者。所有P值均为双侧，P<0.05认为具有统计学意义。生存分析的数据截止日期为2022年3月30日。DFS定义为从完全手术切除日期开始至疾病复发或任何原因死亡的日期。
图1 研究设计
研究结果
患者基线特征
在311例I-IIIA期NSCLC患者中，共278例患者有ddPCR结果。在278例患者中，中位年龄为61岁（范围：19-90岁）；75%为非吸烟者；EGFR ex19del患者占比60%；最常见的组织学亚型为腺泡（88%）、乳头状（23%）、微乳头状（20%）和鳞状（19%）。此外，6%的患者接受了新辅助同步放化疗，19%接受了辅助化疗。具体基线特征见表1。
表1 患者基线特征
基线ctDNA阳性率和术后ctDNA清除率
在278例患者中，共24%的患者基线ctDNA阳性，其中IA期、IB期、IIA期、IIB期和IIIA期患者基线ctDNA阳性率分别为23%、18%、18%、50%和42%（P=0.06）（图1A）。不同分期患者的ctDNA拷贝数存在差异（P<0.001）（图1B）。此外，在基线ctDNA阳性患者中（N=67），51例（76%）患者在术后4周ctDNA达到清除；不同分期ctDNA清除率无显著差异（图1C）。不同EGFR突变亚型患者的ctDNA阳性率、平均ctDNA浓度或ctDNA清除率无显著差异
图1 不同分期患者的ctDNA监测情况
基于基线和术后ctDNA状态的DFS
截止数据分析，中位随访时间为62个月（范围：2-77）。IA期、IB期、IIA期、IIB期和IIIA期患者的3年DFS率分别为95%、76%、57%、50%和31%；中位DFS分别为NR、NR、65个月、47个月和19个月（P<0.0001）。
根据患者基线和术后ctDNA状态将其分为3组：A组（基线ctDNA阴性，N=211）、B组（基线ctDNA阳性，但术后MRD阴性，N=51）和C组（基线ctDNA阳性且术后MRD阳性，N=16）。A组、B组和C组的3年DFS率分别为84%、78%和50%（图2A）。此外，在IB-IIIA期患者中，A组、B组和C组分别有16.6%、21.6%和37.5%的患者接受了辅助化疗，这部分患者的3年DFS率分别为65%、50%和25%（P=0.01）（图2B）。在IA期患者中，A组、B组和C组的3年DFS率分别为96%、97%和88%（P=0.17）（图2C）。
图2 ctDNA的预后价值
单因素分析显示，ctDNA状态、组织学类型、病理分期和EGFR突变亚型与DFS相关。经调整的多因素分析显示，微乳头状亚型（P=0.02）、病理分期（P<0.001）和ctDNA状态（P=0.02）是DFS的独立风险因素（表2）。
表2 DFS的单因素和多因素分析
MRD动态监测可预测影像学进展
在ex19del突变亚组中，基线ctDNA阴性患者为127例，基线ctDNA阳性为40例。在基线ctDNA阴性患者中，有30例在随访期间MRD转阳。在基线ctDNA阳性患者中，有30例患者在术后MRD转阴，这30例患者在随访期间有16例MRD转阳，14例患者术后MRD持续阴性（图3）。此外，在46例术后MRD阴性但随访期间MRD转阳的患者中，中位至MRD转阳的时间为19个月（范围：0.4-44.3）。在术后任意时间节点检测到MRD的56例患者中，54%的患者在影像学复发前检测到MRD；对于术后MRD持续阴性的患者（N=111），77%未出现影像学进展。
图3 ex19del突变亚组ctDNA动态分析
在L858R突变亚组中，基线ctDNA阴性患者为84例，基线ctDNA阳性为27例。在基线ctDNA阴性患者中，有23例在随访期间MRD转阳。在基线ctDNA阳性患者中，有21例患者在术后MRD转阴，这21例患者在随访期间有9例MRD转阳，12例患者术后MRD持续阴性（图4）。在术后MRD阴性但随访期间MRD转阳的32例患者中，中位至MRD转阳的时间为33个月（范围：0.4-44.0）。在术后任意时间节点检测到MRD的38例患者中，11%的患者在影像学复发前检测到MRD；在73例术后任何时间节点MRD均为阴性的患者重，75%未出现影像学进展。
图4 L858R突变亚组ctDNA动态分析
小结
研究结果显示，在I-IIIA期EGFR突变NSCLC患者中，基线ctDNA阳性或MRD阳性患者的DFS更差；且ctDNA动态监测有助于在影像学进展前监测到疾病复发。
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