MET通路是继EGFR、ALK之后非小细胞肺癌（NSCLC）非常重要的靶点。针对MET通路异常的靶向治疗研究进展给患者带来了新的希望，已经上市和在研的MET-TKI将丰富患者的治疗方案选择。临床实践中追求优质疗效的同时，还需关注MET-TKI的不良反应，做到疗效与安全两手抓。
由良医汇举办的“2024肺腑之言MET圆桌派”第五期近期于线上精彩开启，特邀吉林大学第一医院崔久嵬教授，携手北京协和医院陈闽江教授、北京大学肿瘤医院李俭杰教授、解放军总医院第一医学中心朱敏教授和中国医科大学附属第一医院赵明芳教授组成专家团，立足领域前沿，漫谈MET通路异常NSCLC诊疗经验、安全性管理及未满足的临床需求，共话MET-TKI的前世今生，为大家带来一场精彩的学术盛宴。
精准治疗，以人为本
崔久嵬教授：您对MET-TKI的疗效有什么体会以及安全性管理有哪些建议？经MET-TKI治疗后进展/耐药，您会选择如何进行后续治疗？
李俭杰教授： METex14跳突发生率约为1%至2%。由于MET基因内含子区域较长，传统的DNA测序方法难以准确检测到METex14跳突，而基于RNA的检测方法可能更为敏感。因此，METex14跳突的诊断往往需要通过多次检测才能确认。在MET TKI治疗中，水肿是一个主要且常见的不良事件，包括严重的水肿，这在临床上较为常见。关于MET TKI耐药后的迭代用药，目前尚缺乏相关数据支持。因此，我们期待未来能有更多研究来阐明这些问题。
朱敏教授： METex14跳突患者数量较为有限。从现有数据来看，特泊替尼在一线治疗中的中位缓解持续时间（DOR）可达46个月。因此，如果特泊替尼在安全性良好的情况下能够作为一线治疗选择，其长期疗效的潜力是显著的。在MET TKI治疗后出现耐药的机制方面，如果问题仍然出在MET通路上，可能会考虑更换其他MET TKI。
积累经验，安全管理
崔久嵬教授：您对MET-TKI的疗效有什么体会以及安全性管理有哪些建议？经MET-TKI治疗后进展/耐药，您会选择如何进行后续治疗？
赵明芳教授： MET TKI治疗前需特别关注肿瘤细胞PD-L1的表达水平。已有研究表明，PD-L1高表达的MET变异患者对MET TKI的响应不佳，提示制定治疗方案时需综合考量，决定是采用MET TKI单药治疗还是化疗联合免疫治疗。
关于不同MET TKI之间是否可以互换使用，目前我们尚缺乏足够的经验。未来，我们可能需要更多的样本量和回顾性临床数据来探讨不同MET TKI之间的交叉耐药情况。
根据现有的循证医学证据，特泊替尼的入组人数超过100例，而其他MET TKI的样本量相对较少。目前，这些药物的批准多为附条件批准，其三期临床数据的确认将有助于去除附带条件，进一步验证其疗效和安全性。
陈闽江教授：METex14跳突患者数量不多，但MET TKI的疗效已经得到一定的证实。与传统的化疗相比，TKI类药物为这些患者提供了更为显著的症状缓解。
MET TKI治疗引起的水肿并不罕见，且发生时间各异。部分患者在前三个月可能无明显不适，但在随后的治疗过程中可能出现水肿。虽然大多数患者能够耐受MET TKI引起的水肿，但仍有少数患者的水肿症状较为严重，对日常生活造成了较大影响。利尿剂能够为患者提供一定的缓解，但同时也可能带来血压下降等其他问题。因此，对于这部分患者，可采取暂停给药或减量的治疗策略，以帮助患者更好地耐受药物引起的水肿不良反应。同时，我们也在积极寻求除了利尿剂之外，是否有更有效的处理方法来改善患者的病情。
崔久嵬教授：首先， METex14跳突在中国目前有四种药物可供选择。MET TKI类药物的ORR在一线治疗中大约为60%至70%，而在二线治疗中则在40%至70%之间。这表明MET TKI类药物在短期内具有一定的疗效。然而，我们更应关注长期疗效指标，大多数药物的PFS大约在一年左右，特泊替尼的PFS可达15.9个月。在总生存期（OS）方面，数据通常在一年半至两年之间。特泊替尼在一线治疗中表现出色，中位OS可达近3年，这是一个非常引人注目的数据。
特泊替尼作为较早上市的MET TKI，随访时间最长；随着随访时间的延长，其疗效的稳定性得到了进一步验证。在不良事件的管理方面，MET TKI可能导致血浆白蛋白降低和水肿等不良事件，尤其是水肿问题，给患者生活质量带来显著影响。
此外，MET TKI耐药后的管理也是一个重要的讨论点。MET TKI分为一型和二型，其中卡博替尼作为多靶点的二型药物，对于一型MET TKI耐药的患者可能有效。这提示不同类型的MET TKI之间可能存在潜在的替代治疗机会。然而，目前仍需要进一步探索。
精准协同，并肩共行
崔久嵬教授：对于EGFR-TKI耐药后MET扩增患者，基于现有的数据您怎么评价双靶联合方案？
陈闽江教授：在审视现有数据时，我们需综合考量研究设计、样本量以及入组患者的具体治疗背景，包括患者既往接受的治疗方案。
此外，我特别关注MET阳性的判定方法，即是否采用FISH技术进行确认，以及对MET扩增的判定标准。在综合考量这些治疗方案的数据时，我更倾向于选择那些检测方案与临床患者情况更为相似、且入组患者数量较多的研究，因为这些研究的结果更能反映实际患者使用该方案后的疗效。
在这些研究中， INSIGHT2研究针对一线奥希替尼耐药的患者，共纳入了120例患者。该研究采用了FISH检测方案，若该研究能够获得5.6个月的中位PFS和17.8个月的中位OS，这将是我更为信赖的数据之一。
李俭杰教授：关于EGFR TKI耐药后MET扩增的临床研究，一个始终困扰我的问题是MET扩增的界定阈值（Cut off值）如何设定。
在不同的临床研究中，研究者采用了多种检测方法，包括二代测序（NGS）、荧光原位杂交（FISH）以及免疫组化（IHC），不同方法的Cut off值设定也不尽相同。研究发现FISH检测中的高拷贝数可能与多倍体、局部扩增有关，但具体的Cut off值设定至今仍未明确。
MET扩增的检测与判读，以及检测人群的选择，是我在临床实践中感到较为困惑的问题。FISH技术虽为金标准，但组织样本的获取存在难度；相比之下，NGS检测更为便捷，且在临床研究中已广泛应用。然而，不同研究中NGS的Cut off值设定不一样，增加了临床应用的复杂性。
赵明芳教授：在耐药后MET通路异常患者中，联合治疗策略的选择应基于MET的检测结果。目前MET检测尚无统一标准，这是当前临床实践的难点。在实际临床治疗中，我通常将MET拷贝数4倍以上的患者作为双通路抑制治疗的候选者，即同时使用MET TKI和EGFR TKI。然而，对于MET仅呈现轻微至中等程度扩增（1倍多至2倍）的患者，并不优先推荐联合治疗，而是回归传统治疗模式，如根据PD-L1的表达水平选择化疗联合免疫治疗，甚至采用四药联合方案以克服耐药。
临床实践的另一个挑战是如何有效利用有限的组织样本进行MET检测。一次大规模的NGS检测后，可能难以再次获得足够的样本进行后续检测。
已有多项研究证实，与单药治疗相比，联合治疗能够为患者带来更好的疗效。尽管二代TKI联合治疗已经在应用，但由于毒性较大，目前更倾向于三代TKI联合治疗，以期在提高疗效的同时，通过药物毒性的错开使用，减少患者不良反应。
朱敏教授：文献提及第三代EGFR TKI耐药后MET扩增的比例较高。然而，基于临床检测经验，实际观察到的MET扩增比例并未达到文献中所述的水平，临床实践中这类患者仍然较为罕见。从现有数据来看，特泊替尼联合TKI治疗在MET扩增的患者中显示出较高的有效率。
当前，最重要的挑战在于如何提高检测的准确性和敏感性，以便识别出更多的MET扩增患者。
崔久嵬教授：综合四位专家的宝贵意见，采用双靶点联合治疗策略相较于单药治疗，能够获得更优的疗效。这一结论是基于双靶点治疗能够同时作用于多个信号通路，从而提升治疗效果的原理。
目前，MET扩增检测方法及其阈值设定是临床诊疗中的一个挑战。IHC检测虽然便捷，但其阳性判断标准在不同研究中存在差异。因此，实现IHC检测的标准化是当前的一个迫切需求。
此外，FISH技术在基层医院中的应用受限，而NGS技术则因其能一次性检测多个靶点而在临床上得到广泛应用。目前MET扩增的阈值设定在不同研究中存在差异，因此关于最适阈值的确定仍需进一步研究。
砥砺前行，探索不止
崔久嵬教授：您认为MET通路异常临床诊疗目前最大的难点和挑战是什么？还有那些未被满足的需求？
陈闽江教授：MET通路异常的临床诊疗过程面临诸多难点与挑战。首先，对于MET通路异常患者的适应证界定以及生物标志物检测靶点的确定是关键问题。此外，检测技术不足、检测标准不统一以及药物在患者中的可及性问题也是制约治疗进展的主要因素。另外，费用问题也是患者普遍关心的重要问题。
李俭杰教授： MET通路异常的检测问题，患者群体的稀缺性，包括MET扩增的检测难度，进一步限制了潜在受益人群。此外，检测标准化、安全性管理、药物经济学考量以及适应证的明确，均为临床实践中需重点关注的问题。
崔久嵬教授：尽管目前MET TKI药物的可及性有所提高，但临床上仍存在大量未满足的需求。这需要多方共同努力，不断探索和突破。NGS作为一种基于DNA的检测方法，可能存在漏检的风险。因此，我们正在探索利用RNA检测来扩大检测范围，降低漏诊率。
对于MET扩增的患者，治疗更具挑战性。高昂的费用和潜在的不良反应都是必须综合考量的因素。此外，如何进行长期管理、如何应对后续可能出现的耐药问题也是必须面对的挑战。
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