首页 > 文章详情

姚煜教授牵头真实世界研究：阿来替尼TBP模式力证一线治疗“优选”地位

05月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）已经进入精准治疗时代，ALK-TKI的应用为患者带来了显著的生存改善。作为在中国临床实践中广泛应用的ALK-TKI，阿来替尼已经为无数患者带来了新的希望，拯救了无数个可能破碎的家庭，点亮了无数颗鼓起勇气的心。如今，研究者也在积极探索为一线使用阿来替尼治疗的患者进一步带来更多获益。
2024年1月，由西安交通大学第一附属医院姚煜教授团队开展的一项回顾性真实世界研究全文发表于 Transl Lung Cancer Res（IF=4.0），该研究分析了一线或二线阿来替尼治疗后进展的患者使用阿来替尼联合疗法跨线治疗（TBP）的真实世界数据，再次巩固了阿来替尼在一线治疗中的“优选”地位，并为ALK阳性NSCLC患者的治疗策略提供了新的参考。【肿瘤资讯】特邀姚煜教授接受采访，介绍该研究相关思路，并分享ALK及其他肺癌少见靶点的优化治疗策略。

专家介绍

姚煜教授

肿瘤内科主任、主任医师、博士生导师

西安交通大学第一附属医院
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、恶性黑色素瘤、肺癌、老年肿瘤防治专委会常委
中华肿瘤学会姑息治疗学组副组长
中国健康促进基金会肺癌专委会主任委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤心理学分会副主委
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会副主委
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委
CACA黑色素瘤专委会副主任委员
CSCO肺癌专业委员会常委
国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
国家肿瘤质控中心抗肿瘤监测专委会委员
陕西省抗癌协会常务理事
陕西省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
陕西省医学传播学会肺部肿瘤专业委员会主任委员
西安市医学会肿瘤学分会主任委员
陕西医学会肿瘤内科专业委员会常委
《Translational Lung Cancer Research》、《Disease & Research》编委
《现代肿瘤医学》常务编委
《中国医学伦理学》青年编委
JCO中文编委

研究背景

ALK-TKI的一线或后线治疗中患者仍然可能发生耐药。耐药后患者可能发生寡进展、中枢神经系统（CNS）进展或广泛进展，此次研究中，姚煜教授团队尝试从真实世界数据中分析接受阿来替尼治疗后发生寡进展或CNS进展的患者，持续接受阿来替尼跨线治疗（TBP）联合其他必要治疗手段的疗效和安全性。

研究设计及结果

研究纳入ALK阳性IV期NSCLC患者，患者此前于一线或二线治疗中接受阿来替尼治疗并出现疾病进展，后续接受阿来替尼TBP直至疾病再次进展、出现不可耐受的安全性问题或死亡。有必要时患者可以在接受阿来替尼治疗的同时接受其他系统治疗方案或局部治疗。

研究于2019年~2022年期间总计纳入15例患者。主要研究终点为安全性及阿来替尼TBP模式的中位PFS（由研究者评估），次要研究终点包括阿来替尼TBP模式的ORR、OS。患者基线数据如下表1所示，4例患者在基线状态时存在脑转移；13例患者一线接受阿来替尼治疗后进展，2例患者二线接受阿来替尼治疗后进展；2例患者接受过化疗，3例患者曾使用过其他ALK-TKI。

表1. 患者基线特征

截止2023年5月最后一次随访，11例患者出现疾病进展（PD），包括2例患者死亡。15例患者的中位PFS为8个月（如下图1所示），中位OS尚未达到。治疗期间，7例患者达到了部分缓解（PR），6例患者达到疾病稳定（SD），ORR为46.7%（患者肿瘤缓解情况见下图2）。

图1. 患者的PFS曲线

图2. 患者的肿瘤缓解情况

安全性方面，阿来替尼TBP治疗期间的整体安全性良好，1例患者出现1级皮疹和1级ALT升高，还有1例患者出现2级胆红素升高，2例患者在症状对症支持下都获得好转，无需减少或中断阿来替尼的剂量。此外，1例患者因2级皮疹而减少剂量。在继续接受阿来替尼治疗的患者中，只有1例患者出现2级AST升高和SGOT升高，但在对症支持治疗后也得到改善，无需减少或中断剂量。

研究结论

该研究提示，在阿来替尼一线或二线治疗后进展的患者中，持续接受阿来替尼联合其他治疗方案的TBP治疗（11例联合局部治疗，2例联合其他系统治疗，2例患者单药治疗），患者仍能从中获益，中位PFS仍可达到8个月。其中2例患者由于此前接受阿来替尼的反应良好而继续接受阿来替尼单药治疗，随访结束时仍处于SD。该研究支持在接受一线/二线阿来替尼治疗后进展的患者，不必立刻切换至其他ALK-TKI，而可以考虑继续阿来替尼治疗，并考虑联合其他治疗手段，患者仍然可获得生存获益。

专家访谈

Q1. 您能否介绍一下该研究开展的初衷？

姚煜教授：ALK重排发生于约3%~7%的NSCLC患者中，发生率较低，在靶向治疗出现前，我们对于ALK融合的NSCLC并没有太多认识，ALK-TKI的出现为这些患者带来了长生存的希望。其中，二代ALK-TKI阿来替尼由于在临床研究中表现优异，在权威指南获得了一线治疗的“优先”推荐，并在临床实践中获得广泛应用。此前，在阿来替尼开展的最大规模的针对亚洲ALK阳性NSCLC患者的III期ALESIA研究中，阿来替尼一线治疗的中位PFS达到41.6个月，ORR则达到91%。

然而，用药后的疾病进展仍然难以避免，ALK-TKI治疗后进展的患者中，出现寡进展或CNS进展的患者，根据既往临床经验看来，可以考虑继续原有TKI治疗联合局部治疗。尽管也可以考虑更换至第三代TKI，但更换TKI可能会导致ALK通路更加复杂的变异，导致患者生存时间缩短。而原有TKI基础上联合局部治疗的策略此前开展了一些临床研究，在针对包括EGFR通路、ALK通路的研究中都取得了积极的结果，可以尝试在不换药的前提下“让子弹再飞一会儿”。因此，我们也尝试探索进一步延长患者获益的举措。目前，阿来替尼在临床实践中的应用最为广泛，我们看到很多患者在阿来替尼的帮助下顺利地回归家庭、工作和自己的生活，我们从患者脸上看到了洋溢的幸福，我们希望帮助患者延长这份幸福，所以尝试在耐药后继续使用TBP模式，评估患者能否从中获益，以延长患者接受阿来替尼治疗的获益。

Q2. 此次研究结果显示了阿来替尼TBP模式可以进一步延长PFS，结合该数据，您认为在ALK阳性NSCLC患者的治疗中，应该怎样做好ALK-TKI的“排兵布阵”，有哪些值得参考的因素？

姚煜教授：经过十余年发展，ALK-TKI如今已经三代同堂，一代TKI透过血脑屏障能力较差，二代、三代ALK-TKI都在临床研究中证实了为患者带来的长期PFS获益，对比一代优势明显，因此一线治疗的抉择主要在于二代、三代ALK-TKI。权衡ALK-TKI抉择的因素包括临床研究中的疗效、安全性表现以及患者耐药后的后续治疗选择。此次真实世界研究中，我们发现阿来替尼的跨线治疗仍然可以为患者带来获益，而且期间联合其他治疗方式的安全性仍然可控，这提示通过TBP模式可以进一步延长阿来替尼的“一线+1.5线”治疗获益。

此外，从更长期的角度看来，随着患者生存时间的延长，我们同样需要关注患者的生活质量，这需要我们做好药物的安全管理。相较而言，阿来替尼在临床研究中的安全表现出色，消化系统毒性、肝毒性等都较低。由于阿来替尼在二代TKI中上市最早，因此临床经验也更丰富，对于一些常见不良反应，或者对于特殊人群的用药注意事项，我们已经拥有丰富的临床实践数据和经验可以提供指导。对于各类人群，我们都可以做好阿来替尼的患者管理工作，保障患者治疗的顺利实施，从而保障患者获益。

一些上市较晚的ALK-TKI虽然也在临床研究中表现出色，为患者带来了很长的生存获益，但临床实践经验还较少，未来仍有待在临床实践中进一步验证其表现，并积累患者管理经验，从而尝试进一步应用在更广泛的人群中。

Q3. 除了ALK之外，其他少见、罕见靶点近年来也取得了值得关注的突破。总体看来，您对于非小细胞肺癌少见靶点的探索有哪些展望？

姚煜教授：近年来，少见靶点的研究是临床关注的热点话题，越来越多的靶点已经获批了靶向药物，包括ROS1、NTRK、BRAF V600、METex14跳突、EGFRex20ins等，原本无药可用的少见靶点，如今也已经有了越来越多的精准治疗选择。

例如NTRK融合，作为一个少见靶点，它可能发生于多种实体瘤，而针对NTRK的靶向药物如恩曲替尼，也不仅获批了针对NTRK融合的NSCLC的适应症，更是获批适用于包括儿童患者在内的NTRK融合实体瘤患者，高度体现了针对特定驱动基因的精准治疗模式。此外，此前对于ROS1融合的获批药物为克唑替尼，如今恩曲替尼也获批了针对 ROS1融合阳性的NSCLC患者的适应症。一代TKI血脑屏障透过性较差的缺点，患者容易发生脑转移，恩曲替尼拥有更好的脂溶性，更容易入脑，可以有效延缓脑转移的发生。目前恩曲替尼的这些适应症都已经纳入了医保，大大提高了患者的可及性。

此外，KRAS G12c、KRAS G12D、HER2等靶点的靶向药物如今已经在各大学术会议中亮相，在今年的ASCO、WCLC、ESMO大会中也将继续报告最新数据，并将逐渐由后线向前线治疗推进。未来，相信会有更多靶点迎来精准治疗的突破，精准检测的重要程度也将进一步提高。当然，对于ALK靶点，我们也期待更多针对中国人群的研究和实践经验，进一步为解决耐药问题提出更多可行性策略。

参考文献

Li Y, Hao Z, Ma Y, et al. Alectinib continuation beyond progression in ALK-positive non-small cell lung cancer with alectinib-refractory[J]. Translational Lung Cancer Research, 2024, 13(1): 152.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：Crystal