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李娟教授：泽布替尼联合利妥昔单抗有限期治疗策略是初治CLL患者有前景的治疗选择

05月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）是一种主要发生在中老年人群中的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，具有特定的免疫表型特征。CLL的特征在于淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集。疾病进展缓慢，患者的中位总生存期（OS）约为10年。

随着BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、新型抗CD20单抗等新药的问世和应用，CLL的治疗已经从传统的免疫化疗时代进入了无化疗时代。BTK是B细胞受体（BCR）信号转导通路中的关键激酶，在B细胞的增殖、分化与凋亡过程中发挥着重要作用。BTK抑制剂可通过靶向BTK分子发挥抗肿瘤的功效。在一项正在进行的2期临床试验中，研究者探索了泽布替尼联合利妥昔单抗作为初治CLL患者的有限期治疗方案的疗效和安全性。【肿瘤资讯】特将该研究的重点内容进行整理，并邀请中山大学附属第一医院李娟教授对研究结果进行点评，详情如下。

新一代BTK抑制剂泽布替尼最近已获批用于CLL的治疗。既往研究证实，泽布替尼可为多数CLL患者带来较为持久的缓解。泽布替尼治疗CLL的方案通常是持续单药治疗，直至患者发生疾病进展或不可耐受的毒性反应。本研究探索了泽布替尼联合利妥昔单抗有限期治疗策略治疗初治CLL的有效性和安全性。

主要研究方法

符合 iwCLL标准的初治CLL患者需要每天接受2次泽布替尼治疗，并在第1周期的第 1、8、15、22 天以及第 2周期的第1天接受利妥昔单抗治疗。

在接受6个周期联合治疗后达到完全缓解（CR，符合 iwCLL 2018标准）的患者将继续接受6 个周期的泽布替尼单药治疗。在6个周期治疗后达到部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者将继续进行6个周期的联合治疗。在12个周期治疗后达到CR的患者将再接受6个周期的泽布替尼单药治疗，随后停止治疗。在12个周期治疗后达到PR或SD的患者将继续接受12个周期的泽布替尼单药治疗，共24个周期后停止治疗。在有限期治疗结束后，患者将进入观察期，如果患者复发并且达到iwCLL的挽救治疗标准，则可恢复其治疗。

本研究的主要终点是确认在停用泽布替尼6个月后维持无治疗缓解的患者比例。次要终点是确定患者无治疗缓解的时长，识别影响缓解期长短的临床因素，以及评估复发患者再次接受泽布替尼联合利妥昔单抗治疗的疗效。

主要研究结果

患者基线特征

患者的中位年龄为68岁，47%患者的IGHV未突变，41%的患者为疾病晚期（RAI III期和IV期）。患者的绝对淋巴细胞计数（ALC）和β2微球蛋白的基线中位数分别为51.9x10 ⁹/L和3.9 mg/L。

疗效结果

泽布替尼联合利妥昔单抗有限期治疗在CLL中的ORR为100%

中位随访13个月后，所有患者仍在接受治疗，估计的1年无进展生存（PFS）率和OS率均为100%。研究中共有7例患者完成了治疗，并进入观察期（治疗后中位观察时间为 4.5个月）。截至目前，研究者尚未观察到因停药而发生的病情恶化。研究的总缓解率（ORR）为100%，治疗6个月后的CR率为9%，PR率为91%。治疗12个月后的CR率为11%，PR率为89%。治疗24个月后CR率为33%，PR率为67%。通过流式细胞术量化分析发现，在6个治疗周期后，患者的CLL细胞累及骨髓的中位水平从基线时的81.6%下降至20.3%，而在12个周期后降至12.1%，24个周期后降至7.23%。

泽布替尼联合利妥昔单抗有限期治疗安全性可控

研究中有52.9%的患者出现≥3级不良事件（AE），包括高血压（4例）和中性粒细胞计数减少（3例）。最常见的1~2级AE包括中性粒细胞计数和血小板计数减少、瘀伤、寒战、肌酐升高、动脉高血压、恶心、疲劳和头痛。在研究中尚未观察到心房颤动事件。

主要研究结论

本项研究结果表明，泽布替尼联合利妥昔单抗有限期治疗的耐受性良好，可为多数初治CLL患者的病情带来缓解，并显著减轻患者的骨髓疾病负担。迄今为止，首批停止治疗的7例患者暂未发生疾病进展，但未来还需要对更多患者进行更长时间的随访，以确定患者停止治疗后缓解的持久性。

大咖点评

李娟

中山大学二级教授，一级主任医师，博士生导师，中山大学名医

中山大学血液病研究所所长，中山大学附属第一医院血液科主任
广东省医师协会血液科医师分会前任主任委员
广东省医学会血液病学分会前任主任委员
广东省健康管理学会血液病学专业委员会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长、多发性骨髓瘤专业委员会副主委
中华医学会血液学分会常委、浆细胞疾病学组组长
中国女医师协会血液专业委员会、海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会、中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
国际骨髓瘤协会和亚洲骨髓瘤网成员
主持过或正主持的基金有国自然基金等20多项，以第一作者或通讯作者发表论文200多篇，SCI收录90多篇，以第一负责人获广东省科技进步一等和三等奖，华夏医学奖二等奖，主编专著8部

李娟教授：该项临床研究旨在探讨泽布替尼联合利妥昔单抗作为有限期治疗策略在初治CLL患者中的疗效和安全性。该研究的目的是探索针对CLL的长期BTK抑制剂单药治疗的替代方案，以减少持续治疗可能带来的累积毒性和患者的经济负担。

该项研究结果显示，患者治疗后的ORR为100%，其中9%的患者达到CR，91%的患者达到PR。这表明泽布替尼联合利妥昔单抗有限期治疗的疗效较为优异。此外，研究者通过流式细胞术分析发现，患者骨髓中CLL细胞的百分比显著下降，从基线的81.6%降至24个周期治疗后的7.23%，这表明该治疗方案可有效地减少患者骨髓的疾病负担。该项研究的次要目标是评估患者复发后再次使用泽布替尼联合利妥昔单抗的疗效，这可能为复发的CLL患者提供重要的治疗选择。

尽管有52.9%的患者出现了3级或更高级别的AE，但未观察到心房颤动事件，这表明泽布替尼联合利妥昔单抗的安全性是可接受的。

该研究还指出，未来需要对更多患者进行长期随访，以确定患者治疗结束后的无治疗缓解期的持久性。另外，未来研究还应将该联合方案与其他治疗方案进行比较，以为CLL患者带来最佳治疗。研究还可以进一步探索与长期或短期缓解相关的临床因素，以及可以预测患者治疗反应和缓解持续时间的生物标志物。未来的研究还可尝试探索如何根据患者的特定情况（如基因突变状态、疾病阶段等）来调整治疗方案，以实现个体化治疗。

总之，这项早期分析表明，泽布替尼联合利妥昔单抗的有限期治疗策略在初治CLL患者中耐受性良好，能够有效减少患者的骨髓病变负担，为患者的病情带来显著的缓解。尽管还需要更长时间的随访来确定缓解的持久性，但目前的结果证明了泽布替尼联合利妥昔单抗可作为CLL患者一种有前景的治疗选择。

参考文献

Time-Limited Therapy with Zanubrutinib Plus Rituximab in Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia: Early Results of an Ongoing Phase 2 Trial，https://doi.org/10.1182/blood-2023-178774

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

05月27日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

泽布替尼联合利妥昔单抗有限期治疗策略是初治CLL患者有前景的治疗选择