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【遇见MET】潘跃银教授：MET变异NSCLC治疗的现状与未来

06月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

MET是当下非小细胞肺癌领域的热门研究靶点之一，近年来各种新进展、新理念层出不穷。自2020年FDA批准首个特异性MET抑制剂上市后，MET领域进入精准治疗的时代。高选择性靶向药极大的改善了MET异常晚期肺癌的患者生存预后，推动了临床诊疗实践的变革。“遇见MET”系列访谈系统整理MET常见问题，特邀全国TOP大咖详细解答，最终将汇编成册，以便中青年医师查找并系统了解MET领域知识。本期特邀中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授，梳理卡马替尼在MET变异NSCLC治疗领域的重要研究进展，并展望METex14跳突NSCLC诊疗的未来探索之路。

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潘跃银

中国科学技术大学附属第一医院主任医师，二级教授，博士生导师

享受国务院特殊津贴专家
江淮名医
安徽省肿瘤医院副院长
肿瘤学国家重点专科建设负责人
安徽省恶性肿瘤免疫治疗研究中心负责人
安徽省药物I期临床试验质控中心主任
CSCO乳腺癌专家委员会副主委
CSCO转化医学专委会副主任委员
CSCO心脏安全专委会副主任委员
CSCO肺癌专家委员会常委
中国医师学会肿瘤医师分会常委、多学科专委会常委
国家卫健委药物监测委员会委员
国家卫健委能力建设与继续教育专委会委员
安徽临床肿瘤学会理事长
安徽省医学会肿瘤学分会候任主委
安徽省抗癌协会副理事长
《中华肿瘤杂志》等杂志编委
获安徽省科技进步一等奖

目前在MET变异非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，卡马替尼有哪些最值得关注的研究进展？

潘跃银教授：间质-上皮细胞转化因子（MET）信号通路的异常激活是导致肿瘤发生发展的重要因素之一，其主要形式包括MET基因14号外显子跳跃突变（METex14跳突）、MET基因扩增、MET蛋白过表达、MET基因融合等。非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，METex14跳突的发生率约为0.9%~2.0%¹。MET基因扩增和/或蛋白过表达更常继发于其他驱动基因阳性NSCLC患者靶向治疗后。

当前，针对METex14跳突的靶向治疗药物研发已经取得了一定的进展。卡马替尼是一种以c-Met为靶点的抑制剂，其针对局部晚期或转移性METex14跳突的NSCLC患者的适应症已获FDA批准，同时在针对MET扩增/过表达NSCLC领域也开展了诸多探索，并取得了初步阳性结果。

卡马替尼全球多中心、多队列、开放标签的Ⅱ期研究GEOMETRY mono-1研究^2，3，旨在探索卡马替尼单药治疗MET变异的疗效和安全性。结果显示：卡马替尼在MET ex14跳突初治患者中疗效优异，队列5b+7汇总分析客观缓解率（ORR）达68.3%，疾病控制率（DCR）达 98.3%；中位无进展生存期（mPFS）为12.5个月，中位总生存期（mOS）为25.5个月。对于MET扩增基因拷贝数≥10的患者，接受卡马替尼一线治疗的患者ORR为40%，经治患者的ORR为29%。即在MET扩增晚期NSCLC患者中，基因拷贝数高患者使用卡马替尼治疗也具有一定疗效。

中国注册桥接研究GeoMETry-C研究⁴进一步探索了卡马替尼治疗METex14跳突中国人群的疗效及安全性，结果显示，在可评估集中 (N=13)，盲态独立评审委员会（BIRC）评估ORR为61.5%，研究者（INV）评估ORR达69.2%，DCR为100%，与全球人群相似；中国人群中所有级别不良反应（AE）及3-4级AE发生率均低于全球人群，安全性更优。且对于脑转移患者，卡马替尼同样展现出了优异的颅内疗效，GEOMETRY mono-1研究中基于BIRC评估的颅内缓解率（iORR）达54%，颅内疾病控制率（iDCR）达92.3%，中国GeoMETry-C研究中，iORR达50%，iDCR达100%。在真实世界中，卡马替尼的表现与临床研究结果高度一致。全球RECAP研究⁵中，卡马替尼治疗初治、经治人群的ORR分别为68%和50%。其中初治人群的icORR为50%，icDCR为83%，颅内疗效获益显著。2023年ASCO大会中报告的一项纳入287例IIIB-IV期METex14跳突NSCLC患者的真实世界研究⁶中，对比了患者接受卡马替尼、免疫单药、免疫+化疗、化疗方案的疗效表现，其中一线接受卡马替尼治疗的患者rwORR为73.4%，18个月rwPFS率为68%，18个月OS率为92.6%，在二线接受卡马替尼治疗的患者中的rwORR为83.3%，一线治疗METex14突变NSCLC，卡马替尼疗效优于免疫/化疗。

对于EGFR-TKI经治后继发MET扩增，卡马替尼与吉非替尼、Nazartinib的联合也都报告了生存获益。吴一龙教授团队公布了首个EGFR-TKI治疗后继发MET扩增的临床数据，即卡马替尼联合吉非替尼⁷。结果显示，MET基因拷贝数越高获益越大，对于GCN≥6的高扩增人群，ORR达47%；MET蛋白过表达人群（IHC 3+）ORR为32%。中位总生存期（mOS）超过一年，达到了13.9个月。在卡马替尼联合Nazartinib的Ib/II期研究⁸中，用于重度经治（43.5%患者为3-4线治疗）、既往接受过1/2代EGFR-TKI进展的、MET阳性（GCN≥4和/或IHC3+）患者，ORR也达到了43.5%，中位PFS达到了7.7个月，中位OS 18.8个月。这些数据表明MET扩增耐药可以通过EGFR TKI和MET抑制剂的联合治疗策略来克服。

基于这些坚实的循证医学证据，NCCN指南将卡马替尼作为METex14跳突NSCLC全线治疗优先推荐。即使卡马替尼尚未在中国大陆获批，2024版CSCO NSCLC诊疗指南也将卡马替尼作为III级推荐，用于METex14跳突NSCLC患者的一线治疗。但迄今为止，以卡马替尼为代表的MET-TKI仅被批准用于METex14突变NSCLC，MET扩增/过表达NSCLC患者尚缺乏针对性治疗药物。期待随着对卡马替尼等MET抑制剂临床应用的深入研究，其能为NSCLC的治疗带来新的突破，为更广泛的患者提供治疗选择。

对于MET ex14跳突NSCLC的诊疗，未来还有哪些可以探索的方向？

潘跃银教授：METex14跳突在NSCLC患者中是一个独立的预后因素，与没有MET突变的患者相比，阳性患者的预后更差，生存期更短。METex14跳突多见于老年患者、与其他驱动基因互斥、大多患者既往有吸烟史^9,10。该类患者对传统化疗和免疫治疗反应较差，因此开发针对性的治疗方案显得尤为重要。

近年来，MET-TKI的研发迅速发展，陆续在国内外获批上市，革新了METex14跳突NSCLC的治疗，未来对于这类患者的治疗及MET-TKI的下一步发展，有3个重要的探索方向，分别是MET抑制剂耐药后的治疗选择、联合治疗方案的探索以及MET-TKI在围手术期中的应用。

其中，耐药是靶向治疗目前难以避免的问题，在患者的一线治疗后，如何进一步探索后线的治疗方案，以为患者带来更长的总生存，是未来重要的探索方向。为了探索MET抑制剂耐药后的治疗策略，我们需要首先明确耐药机制，并尝试针对性的治疗方案。目前，MET-TKI获得性耐药主要分为在靶突变和脱靶突变，在靶突变指MET基因上的二次突变，常见的包括MET扩增，MET D1228和Y1230突变，JTO上也有相应的病例报告，患者在使用一代MET抑制剂后出现罕见突变，随后使用二代MET抑制剂取得显著疗效；而脱靶突变则指非MET基因突变导致的旁路激活，常见的有EGFR扩增、KRAS扩增、KRAS突变、PI3K突变等。针对不同的耐药形式，我们需要探索不同的后续治疗方案。

联合治疗则是进一步提高疗效和克服耐药的重要策略。不过联合方案的使用需要考虑到不良反应的叠加，应尽量保障患者安全的前提下，通过联合治疗追求更好的疗效，因此应采取安全性好的MET-TKI进行联合探索。以外周水肿为例，这是目前MET-TKI最常见的不良反应之一，也是可能影响到患者生活质量的一类不良反应，而卡马替尼的所有级别和3级以上外周水肿发生率都很低，分别为46.1%和9.1%，亚洲人群发生比率更低¹¹，安全性值得认可。基于此，我们可以尝试对卡马替尼联合其他的药物进行探索，例如联合化疗、抗血管生成治疗、免疫治疗等，以进一步提高疗效，为患者带来更多获益。

围术期的应用是近年来靶向治疗值得关注的新方向，在晚期癌症治疗中证实了靶向药物的有效性后，研究者们会考虑将这些药物的应用向前推移至临床治疗的早期阶段。此前ADAURA研究和ALINA研究相继在EGFR和ALK两大靶点中取得了成功，也正式开启了早中期NSCLC的围术期靶向治疗时代，相信这样疗效确切、安全性有保障的TKI都有希望在更早期患者的治疗中获得应用，因此以卡马替尼为代表的MET-TKI也将有望在围术期拓展应用。2024年ELCC会议上，也报道了来自中山大学附属肿瘤医院张力教授团队的前瞻性Ⅱ期临床研究设计，评估BRAF V600突变或METex14跳突NSCLC患者的靶向新辅助和辅助治疗的病理完全缓解，期待该研究成果的展示。

此外，针对MET靶点的双克隆抗体、抗体偶联药物（ADC）等新型治疗药物也正在研发中，我们也期待更多新型药物的问世，为患者带来更多获益。

参考文献

1.张力, 王永生, 林丽珠, 等. 赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(4):298-312.
2.Jurgen W, et al. 2022 ELCC 26P.
3.Wolf J, et al. N Engl J Med. 2020;383:944-57.
4.Yi-Long Wu, et al. 2022 ESMO AISA, 388P.
5.Olivier ILLINI et al. 2022 WCLC EP08.02-122.
6. Muhammad Furqan et al.2023 ASCO Poster e21112.
7.Wu YL, et al. J Clin Oncol. 2018;36:3101-9.
8.E. Felip, et al.2020 ESMO 1284P.
9.Socinski MA, et al. JCO Precis Oncol. 2021;5:PO.20.00516.
10.Subramanian J, Tawfik O. Expert Rev Anticancer Ther. 2021;21:877-86.
11. Wolf J, et al. Ann Oncol. 2022;33(2 Suppl):S27-S70.

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