结直肠癌（CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。尽管随着治疗手段的改进、新药物的使用以及分子分型的普及使得CRC患者的整体预后得到改善，但仍存在许多挑战。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种已经获批用于mCRC治疗的新型口服化疗药物，在晚期mCRC的治疗中发挥了重要作用。【肿瘤资讯】特邀邱子丹教授、方紫凌教授、李春香教授、邹亮亮教授、何艳教授与潘璋驰教授，分享2例从TAS-102的治疗中获益的晚期CRC病例，供读者交流讨论。
病例一：
高龄、依从性差的晚期CRC伴肝转移患者，如何做好高质量全程管理？
病例汇报：邱子丹教授 福建省龙岩市第一医院
病例点评：
方紫凌教授 南昌大学第一附属医院
李春香教授 福建医科大学附属第二医院
龙岩市第一医院 肿瘤内科
福建省临床肿瘤分会罕见靶点学组委员
福建省海医会小细胞学组委员
龙岩市医学会肿瘤内科分会委员
2022年 北京大学肿瘤医院访问1年
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：男，75岁。
主诉：直肠癌综合治疗4年余。
病史：2020.01患者因“大便次数增多伴便血”为主诉就诊。完善相关检查后，诊断为直肠缩窄型高-中分化腺癌伴肝转移cT3N2M1 IV期，外院予XELOX方案治疗5疗程（具体资料无）。2020.09.08全麻下行“腹腔镜下超低位直肠癌切除术+肠粘连松解+末端回肠造瘘术+术中肠镜”，术后病理提示：（直肠）直肠缩窄型高-中分化腺癌，大小2.0cm*2.0cm*1.5cm，侵及肌层外纤维脂肪组织，未明确脉管癌栓及神经侵犯，手术标本两切端、环周切缘净，结合临床病史符合直肠癌化疗后缓解分级RCRG3级，找到肠周淋巴结5/19个，另送（253）淋巴结0/4个，见癌转移。免疫组化结果：HER2（0%+)，P53(突变型)，CEA(3+)，EGFR(2+)，MSH6(+)，MSH2(+)，MLH1(+)，PMS2(+)，CK7（-），CK20（3+），Villin（3+），SATB2（3+）。术后继续XELOX治疗1疗程。
既往史、个人史、家族史：无特殊。
2. 治疗经过
一线治疗：
2020.11.02-2021.03.16予XELIRI方案化疗共6疗程。后予卡培他滨单药维持3疗程（末次2021.05.23）。期间2020.11.26在局麻下行“超声引导下肝肿物微波消融术+深部热疗+超声造影”、2021.01.15在连硬麻下行回肠造口还纳术+部分小肠切除术。治疗期间：CEA、CA199降至正常。无进展生存期（PFS）半年。
二线治疗：
2021.06.22在局麻下行“超声引导下肝脏肿物超声造影+无水酒精注射消融+微波消融术”。2021.06.28-2021.09.02行XELIRI方案化疗共4疗程，第4疗程出现IV°骨髓抑制伴发热。肿标再次降至正常。PFS 4个月。
三线治疗：
2021.10.22-2022. 05始予卡培他滨+贝伐珠单抗方案治疗7疗程。2021.11.23在局麻下行“超声引导下肝脏肿物无水酒精硬化+微波消融术+超声造影”。PFS 7月。
四线治疗：
2022.06.15-2022.07.12予XELOX方案治疗2疗程，出现明显口腔溃疡，2程后CEA 135ng/ml。2022.07.25将手术标本行分子检测回报RAS、BRAF基因野生型。
五线治疗：
2022.08.25始行贝伐珠单抗+TAS-102双周方案治疗。期间CEA维持在正常范围（10个月），至2023.06再次逐步升高。2023.01、2023.05、2023.08复查胸腹部增强CT评价疾病稳定（SD）。2023.07因出现蛋白尿＞2g，停用贝伐珠单抗；2023.08因出现血小板3度下降，停用TAS-102。
六线治疗：
2023.10.17-2024.01.06予C1-C5程：西妥昔单抗+伊立替康治疗；后因疲乏、骨髓抑制拒绝静脉化疗，予西妥昔单抗+卡培他滨维持治疗。疗效评价：部分缓解（PR）。目前PFS半年。
3. 病例小结
该患者为75岁老年男性，诊断为直肠癌伴肝转移。患者在新辅助化疗后接受了直肠癌切除术，术后2个月首次出现疾病进展。经过系统化疗、局部肝脏微波消融、抗血管生成治疗等多线治疗后，患者的总生存（OS）已超过4年。目前治疗仍在持续进行中。
南昌大学第一附属医院
致力于常见恶性肿瘤，尤其是消化系统肿瘤的综合治疗及转化研究；
主持国家自然科学基金2项及多项江西省青年基金重点项目等，以第一作者及通讯作者身份发表SCI论文10余篇
担任北京癌症防治学会青年委员会委员、江西省肿瘤性疾病胃癌质控委员会秘书、江西省整合医学学会肿瘤精准诊疗分会常务委员及江西省整合医学会肿瘤分会委员等
获江西省主要学科学术和技术带头人（青年人才）、江西省杰出青年、南昌大学青年岗位能手及赣江青年学者等荣誉
福建医科大学附属第二医院
2010年在中国医学科学院协和医科大学肿瘤医院进修学习1年
2014年在美国纽约Maimonides Cancer Centre 交流访问学习
福建省肿瘤内科青年委员会第一届委员
中国南方肿瘤协作组CSWOG青委会委员
美国临床肿瘤学会ASCO会员
福建省肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
方紫凌教授：该患者为高龄mCRC患者伴肝转移，pMMR，HER-2(-)，因患者拒绝行基因检测，在前线治疗时主要以化疗为主，副反应较大、获益时间短。在五线治疗时给予患者选择TAS-102联合贝伐珠单抗，PFS仍有近1年的时间，是比较惊艳的控瘤效果，很遗憾后患者因蛋白尿及骨髓抑制更换方案。在转移性结直肠癌的临床实践中，我们应遵循“精准前行”的诊疗策略，挖掘更有效的个体化治疗方案，从而让更多晚期CRC患者受益。
李春香教授：该病例的治疗非常成功，在患者一般情况较差、依从性较差的情况下，依然取得了4年多的OS，值得我们学习。该患者在全程管理中非常注重局部与全身的协同治疗。经过多次评估，采用了局部肝脏射频消融联合系统药物治疗，取得了非常好的治疗效果。目前患者已经接受了多线的药物治疗，且对静脉化疗的依从性差。如果再次出现疾病进展，可再次活检明确突变性质，并尝试免疫联合靶向治疗。
病例二：
CRC合并肝转移，晚期疾病进展迅速
病例汇报：邹亮亮教授 宁德市闽东医院
病例点评：
何艳教授 南昌大学第一附属医院
潘璋驰教授 福建医科大学附属协和医院
宁德市闽东医院 血液&肿瘤内科
福建医师协会血液内科医师分会第一届委员会淋巴瘤专业委员会委员
福建省中西医结合学会血液病学分会第三届委员会委员
福建省医学会血液病学分会第四届委员会青年委员
福建省海峡医药卫生交流协会淋巴瘤分会理事
福建省抗癌协会第二届肿瘤内科青委会委员
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会肿瘤康复分会理事
宁德市中医药学会肿瘤分会常委
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：男，57岁。
主诉：乙状结肠癌综合治疗4年余。
病史：2020.01年因“下腹坠胀伴大便性状改变”就诊，完善相关检查后考虑乙状结肠癌伴肝转移；在全麻下行“经腹乙状结肠癌根治性切除术”，术中未见腹水，腹膜及肠系膜未见转移病灶，后再次在全麻下行“腹腔镜辅助下左肝切除术”。
术后病理报告示：乙状结肠中分化腺癌，肿瘤侵犯浆膜下层；淋巴结转移：肠系膜淋巴结：（3/13）；免疫组化标记结果：MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+)、Her-2（-）、Ki-67(60%)、TopoⅡ(30%) 、P53(80%)、D2-40(-)、CAM5.2(+) 、P16(-)、CD34(-) ；基因检测：KRAS，NRAS，PIK3CA和BRAF：均为野生型。术后行4周期XELOX方案辅助化疗。
体检：ECOG PS 1分。
既往史、个人史、家族史：无特殊。
初步诊断：
乙状结肠癌（中分化腺癌伴肝转移 pT3N1bM1a IVa期 MSS型）。
2. 治疗经过：
局部放疗联合化疗：
2020.06复查CT提示腹膜后局部淋巴结肿大，考虑转移，予以局部放疗，放疗后予口服替吉奥单药化疗。
肝脏手术+辅助化疗：
完善相关检查，考虑肝脏右叶隔顶处新发病灶，于2020.11.20全麻下行“腹腔镜下肝右叶部分切除术+肠粘连松解术”。术后病理示（肝右叶）见腺癌浸润或转移，结合病史首先考虑肠癌转移。术后行6周期FOLFIRI方案化疗。
一线治疗：
2022.02.02查PET-CT提示：1.乙状结肠癌术后，吻合口区未见明显FDG代谢异常增高灶；2.左侧锁骨上窝、右侧锁骨下窝、腹膜后、左侧髂血管分叉及双侧髂总血管旁多发淋巴结转移；3.盆腔肠系膜多发转移；4.双肺多发转移可能。专家会诊后，考虑患者结肠癌术后多发转移，结合基因检测为野生型，建议采用FOLFIRI+西妥昔单抗方案化疗。遂于2022.02.12至2023.02.24接受FOLFIRI+西妥昔单抗方案治疗。
2023.02行ctDNA检测：阴性。2023.03改为西妥昔单抗+伊立替康方案维持治疗。2023.04改为贝伐珠单抗+卡培他滨维持（原因不明）。2023.05颈部淋巴结再次肿大，考虑肿瘤进展（未见相关检查结果）。
二线治疗：
2023.05入组临床试验，接受呋喹替尼+帕博利珠单抗联合治疗。患者2023.12复查提示肿瘤仍在进展，停止临床试验。
三线治疗：
2023.12改为贝伐珠单抗+TAS-102治疗。2024.02复查，提示疾病进展。
3. 病例小结：
该患者为中老年男性，诊断为乙状结肠癌（中分化腺癌伴肝转移 pT3N1bM1a IVa期 MSS型）。患者在四年多的综合治疗中辗转多家医院，治疗连续性较差。先后接受乙状结肠癌根治术及肝转移灶切除术，综合治疗方案包括局部放疗、化疗、抗血管生成治疗以及免疫治疗等等，目前疾病快速进展中。
南昌大学第一附属医院肿瘤科临床研究医师
2021年上海东方医院进修经历
负责本科室所有临床研究项目筛选和入组，目前在研项目60余项
江西省药物临床试验与研究学会会员
江西省整合医学学会肿瘤分会近距离放疗专业委员会第一届委员
福建医科大学附属协和医院肿瘤内科
福建医科大学附属协和医院肿瘤学教研室秘书
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会肿瘤康复分会理事
中国抗癌学会（CSCO）会员
参与多项课题的研究，主持一项福建省自然科学基金项目，两项厅级科研项目
参编《肿瘤内科诊疗与处方手册》以第一/共同第一作者发表SCI源论文4篇，CSCD源论文1篇
2018年获静脉输液港视频操作大赛华东赛区最佳展示奖
2018年获CBCS乳腺肿瘤学科菁英赛上海赛区优秀团队
2016年获CSCO抗血管靶向治疗病例大赛华东一等奖、全国总决赛三等奖；
在校期间2013年获得全国临床技能竞赛华东赛区一等奖、全国总决赛三等奖
在校期间2012年获福建医科大学技能比赛团体冠军，内科、外科、儿科单项冠军
何艳教授：该患者的治疗过程中，有一些不完美的地方，比如第一次手术后辅助化疗的疗程不足。由于患者前后就诊多家医院，导致治疗的连续性中断，也为患者的全程管理带来了更多挑战。患者在后期系统治疗阶段，入组了临床研究，对于患者的预后有一定的积极影响。但是呋喹替尼联合帕博利珠单抗的方案也只为患者带来了大约7个月的PFS。随后改用TAS-102联合贝伐珠单抗方案后，疾病持续进展。结合当前的研究探索结果，建议患者后续可尝试西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗单抗的三药联合方案，或者继续积极入组临床研究。
潘璋驰教授：患者经过多次手术治疗和多线系统治疗后，体能状况尚可。患者年龄为57岁，后续的治疗还是需要采取积极的态度，争取延长生存期。关于后续的治疗方案选择，个人认为，如果没有更优的方案可选，可从既往有效的方案中选择。该患者在西妥昔单抗+FOLFIRI治疗期间，疗效尚可，因此可在充分评估患者病情并与患者充分沟通下，再次尝试西妥昔单抗+FOLFIRI方案。
总结
优化诊疗思维，善用新型化疗药物
CRC是我国常见的恶性肿瘤之一，诊疗负担沉重。肝脏是CRC患者的高发转移器官，初诊时合并肝转移的CRC患者不在少数。病例1和病例2的患者均为CRC合并肝转移的患者，目前的OS都已超过4年。纵观两例患者的治疗过程不难发现，精准诊疗、全程管理、局部联合全身等治疗理念已经深入人心，这也为不断延长患者的生存期带来了积极影响。
当前，晚期CRC后线治疗药物包括瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102等。其中，TAS-102作为一种口服细胞毒药物，可以视为“升级版”的氟尿嘧啶，在其抑制胸苷酸合成酶作用干扰DNA合成的基础上，还可以磷酸化产物渗入DNA，替代胸腺嘧啶的作用而干扰DNA合成。
抗血管生成治疗是晚期CRC治疗中不可或缺的一部分，TAS-102在与抗血管生成联合方面也取得了“1+1＞2”的效果。在2023年公布的SUNLIGHT研究中[1]，TAS-102联合贝伐珠单抗相较于TAS-102单药能够带来更长的生存获益，两组的中位OS分别为10.8个月和7.5个月（HR=0.61）。目前，TAS-102联合贝伐珠单抗的方案已获得了《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南（2024版）》的I级推荐[2]。
在上述2例患者的治疗中，后线治疗中也见到了TAS-102联合贝伐珠单抗的临床实践，患者耐受性及疗效尚可。后续研究应该在人群细分、生物标志物等方面进行更多探索，帮助临床医生在有好药的基础上，善用好药，造福更多患者。
[1] 2023 ASCO Poster 2606.
[2] CSCO 结直肠癌诊疗指南（2024版）
排版编辑：肿瘤资讯-SY
苏公网安备 32059002004080号
