EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的一类驱动基因，如今，EGFR-TKI已经成为EGFR阳性晚期NSCLC的标准一线治疗用药。在为晚期患者带来显著的无进展生存期（PFS）获益的同时，EGFR-TKI也在积极探索围术期的应用，近年来，以进口的奥希替尼和国内自主研发的阿美替尼为代表，第三代EGFR-TKI在EGFR阳性NSCLC患者的新辅助治疗和辅助治疗中报告了多项研究成果，推动了NSCLC围术期靶向治疗的发展。【肿瘤资讯】特邀河北医科大学第四医院田子强教授与郑州大学第一附属医院李向楠教授分享EGFR-TKI的临床应用经验与围术期探索进展，展望未来的探索方向。
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河北医科大学第四医院党委委员，副院长
河北医科大学第四医院东院胸外科主任
主任医师，教授，医学博士，博士生导师
河北省医师协会胸部肿瘤医师分会主任委员
河北省医学会胸心血管外科分会副主任委员
河北省呼吸与健康学会胸外科分会副主任委员
河北省健康学会胸外科管理分会副主任委员
河北省抗癌协会食管癌专业委员会主任委员
河北省临床肿瘤学会食管癌专家委员会主任委员
中国老年保健协会肺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会肺癌微创综合治疗分会常务委员
日本大分医科大学访问学者
澳大利亚皇家阿德雷德医院访问学者
河北省有突出贡献的中青年专家
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主任医师，博士研究生导师
郑州大学第一附属医院胸外科医学部副主任
河南省医学会胸外科分会候任主委
河南省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
中国抗癌协会腔镜与机器人外科分会委员
EGFR-TKI三代同堂用药选择丰富，三代TKI一线疗效优势明显
田子强教授：国内EGFR-TKI已经三代同堂，根据《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》，在EGFR阳性晚期NSCLC患者的一线治疗中，一代、二代、三代EGFR-TKI都获得了I级推荐。而在临床实践中，三代EGFR-TKI已经在一线治疗中获得广泛应用，其中，国内自主研发的阿美替尼便是常见的临床选择。
阿美替尼在其一线III期AENEAS研究中，对比一代EGFR-TKI可显著降低54%的疾病进展或死亡风险（P＜0.0001），中位PFS延长近10个月（19.3个月vs. 9.9个月），而且在包括EGFR突变类型、脑转移、性别、年龄、吸烟史等所有预设亚组中，均表现出一致的PFS获益。特别是对于存在脑转移的患者，阿美替尼对比一代EGFR-TKI可显著降低62%的疾病进展或死亡风险（P< 0.0001），中位PFS可达到15.3个月（vs. 8.2个月），在cFAS和cEFS两个分析集中，阿美替尼组的中位颅内无进展生存期（CNS-PFS）均达到了29.0个月，较吉非替尼组显著改善。
安全性方面，阿美替尼对比一代EGFR-TKI在总暴露时间更长（中位用药时间分别为463.5 天 vs 254.0 天）的前提下，在AST 升高（29.9% vs 54.0%）、ALT 升高 （29.4% vs 55.8%）、皮疹（23.4% vs 41.4%）和腹泻（16.4% vs 35.8%）等治疗期间出现不良事件（TEAE）的发生率方面却更低。
我们可以看到，阿美替尼在临床研究中对比一代EGFR-TKI在疗效和安全性方面都更突出的表现，这也是当下在一线治疗中更倾向于使用三代EGFR-TKI的重要原因。当然，包括阿美替尼在内，目前已上市的三代EGFR-TKI也都已经纳入了医保目录，保障了患者用药的可及性。
新辅助靶向治疗报告小样本数据，阿美替尼新辅助应用潜力值得肯定
田子强教授：2023年，多项夹心饼式免疫治疗围术期III期临床研究报告了结果，对于驱动基因阴性患者来说，这种治疗模式或许将有望成为新的标准治疗模式。而在EGFR阳性患者中，阿美替尼也报告了一些值得关注的结果。2023年WCLC大会中，上海市胸科医院方文涛教授报告了一项开放标签、前瞻性、II期PURPOSE研究，这是一项针对II-IIIB期患者开展的，采取不同新辅助治疗方案的伞式研究。其中，在EGFR 19del突变患者队列中，6例患者成功完成了阿美替尼的新辅助治疗并接受了R0手术。新辅助治疗期间的ORR为100%，pCR率为33.3%，MPR率则达到50.0%，余下3例患者都观察到病理学缓解。纵隔淋巴结降期率83.3%。新辅助治疗的安全性整体可接受。该队列的研究结果提示了阿美替尼在EGFR 19del突变患者中作为新辅助治疗的可行性。
2023年WCLC大会中，南京市胸科医院方申存教授报告了一项阿美替尼对于IIIA-IVA期不可切除的EGFR+NSCLC患者进行新辅助+辅助治疗的回顾性分析。研究总计纳入了10例初始不可切除的IIIA-IVA期患者，患者首先接受阿美替尼新辅助治疗，如转化为可手术切除，则在术后持续阿美替尼辅助治疗。研究中所有患者均接受了R0切除，最佳ORR达到100%，8例可病理评估的患者中，MPR率达到87.5%，pCR率达到25%，75%的患者由pN2降期至pN0。中位随访至24.5个月时，中位EFS尚未到达，全部患者皆随访至少1年，1年EFS率为100%，6例患者随访至少2年，2年EFS率为100%。在数据截止日时，9例患者仍未出现肿瘤复发并继续接受阿美替尼治疗，7例患者无肿瘤复发已超过20个月。
可以看到，虽然目前报告的研究样本量较小，但是阿美替尼在新辅助治疗中应用的潜力毋庸置疑，我们也期待未来看到更多更大样本量的新辅助治疗临床研究或回顾性分析，进一步验证阿美替尼在新辅助治疗中的可行性。
辅助化疗难以满足早期肺癌临床需求，EGFR-TKI积极探索术后辅助应用
李向楠教授：早期NSCLC患者的首选治疗方案是根治性手术切除，但术后患者仍然存在复发风险，因此术后辅助治疗的开展很有必要，而辅助化疗又完全无法满足临床需求，因此，在以靶向治疗为代表的精准治疗手段在晚期取得突破之后，探索前移是近年来的重要趋势。通过靶向药物杀灭患者体内的微小残留病灶，将有望为患者带来更长的生存获益。
在辅助治疗的药物选择方面，疗效和安全性都是我们看重的指标，特别是安全性。由于辅助治疗可能会持续较长时间，而期间患者也有回归正常生活的需求，因此辅助治疗的安全性将影响患者的生活质量及治疗的依从性。例如目前已经获批适用于辅助治疗的三代EGFR-TKI奥希替尼，在ADAURA研究于2023年9月发表于Journal of Thoracic Oncology的3年安全性、耐受性和健康相关生活质量分析中，奥希替尼组的IB-IIIA期患者因不良反应而导致剂量减少、中断或停药的比例分别为12%、27%和13%，这些数据都要高于安慰剂组的1%， 13%和3%。如果药物产生了患者无法耐受的不良反应，将会影响患者从治疗中得到的获益。
此外，辅助治疗方案的设计（包括个体化治疗周期、是否需要辅助化疗等）也是治疗中的关键环节，而要解答这些答案，也需要未来更充实的循证医学证据。
阿美替尼报告多个辅助治疗研究数据，DFS获益显著应用前景良好
李向楠教授：阿美替尼作为国内自主研发的第三代EGFR-TKI，它在辅助治疗中的探索和应用也是国内临床工作者非常关注的话题。2024年ELCC大会中，浙江大学医学院附属第一医院胸外科胡坚教授团队报道了一项阿美替尼在EGFR突变型NSCLC患者中的辅助治疗真实世界研究。这项研究纳入了来自四个不同医疗中心的290例EGFR敏感突变的患者，这些患者接受了根治性肺癌手术并接受每日口服110mg阿美替尼的辅助治疗。报告数据显示，截至数据截止日2023年12月11日，中位随访时间为19.2个月，总体患者的3年DFS率达到了92.4%。而在CNS方面，总体人群中仅有1例患者出现CNS复发，3年CNS DFS率为99%。安全性方面，在阿美替尼治疗期间，未报告≥3级的不良事件。290例患者中，104例（35.9 %）发生药物相关不良反应，主要为皮疹、腹泻、肝功能异常和口腔溃疡最为常见。该研究提示了阿美替尼在辅助治疗中的优异疗效。
2024年ELCC大会中还报告了一项阿美替尼辅助治疗具有高级别结构的NSCLC患者的回顾性研究，这也是首个三代TKI关于高级别结构的回顾性分析。研究总计纳入了136例接受完全切除、病理分期为I-III期、且含实体、微乳头或复杂腺体成分的病理高危肺腺癌患者。结果显示，EGFR阳性患者较阴性患者的复发率更高，但EGFR阳性患者接受阿美替尼辅助治疗的2年DFS率为98%，其中I期患者的2年DFS率为100%。安全性方面表现良好，治疗期间未发生≥3级不良事件。
2023年WCLC大会中，苏州大学附属第一医院马海涛教授也报告了一项阿美替尼辅助治疗的研究，该研究还特别关注了阿美替尼的辅助治疗对于残余磨玻璃状阴影（GGO）的影响。该研究纳入了59例IA-IIIA期肺腺癌患者，数据截止2023年4月时，所有患者的1年DFS率为100%，阿美替尼治疗期间也未发生≥3级AEs，没有患者因AEs而停止治疗。在值得关注的GGO方面，尽管样本数较小，仅有6例无术后高危复发因素的存在GGO病灶的患者，但其中4例的GGO病灶缩小，包括2例完全消失，缓解率达到了66.7%，更有1例患者的3个GGO病灶完全消失。这项研究不仅显示了阿美替尼作为术后辅助治疗的疗效和安全性，更提示了其对于GGO病灶的潜在疗效。我们可以看到，这些研究数据都体现了阿美替尼在辅助治疗中为患者带来的获益，我很看好阿美替尼在辅助治疗中的应用前景。
围术期靶向治疗仍有多个问题有待解决，阿美替尼III期临床研究有望提供重要指导
李向楠教授：据了解，阿美替尼应用于术后辅助治疗的III期302研究数据将有望出炉，该研究已经于2022年完成入组，并将在今年年中公布结果，我们拭目以待阿美替尼在III期临床研究中的表现。此外，针对我们关注的靶向治疗与化疗的联合或对比，阿美替尼也开展了一项重要的APEX研究。这项多中心、随机对照、开放标签临床研究旨在探索阿美替尼联合或不联合化疗作为EGFR敏感突变阳性的可完全切除的II-IIIA期非鳞状NSCLC术后辅助治疗的疗效和安全性，研究由中国医学科学院肿瘤医院高树庚教授、王洁教授牵头开展，我中心也有患者入组该研究，它的结果也让我们非常期待。
在MRD检测方面，我们也乐于看到MRD检测在临床中有更多的应用，通过对ctDNA的检测对患者的复发风险进行分层，指导个体化的辅助治疗方案制定，这也将是非常重要的探索方向。例如由广东省人民医院吴一龙教授牵头开展的开放性、多中心、II期APPROACH研究，这项研究便旨在评估阿美替尼新辅助或诱导治疗后经MDT评估选择局部治疗(手术或根治性放疗)及随机化后MRD动态监测指导不同治疗决策的有效性和安全性，该研究目前也正在入组中。
田子强教授：新辅助治疗方面，我们期待更多阿美替尼在新辅助治疗中的临床应用。例如由广州医科大学附属第一医院梁文华教授牵头开展的多中心、开放、随机、对照ANSWER研究，这项研究旨在探索阿美替尼对比厄洛替尼或化疗新辅助治疗IA-IIIA期EGFR 突变NSCLC的疗效和安全性，目前研究也已经在入组中。
总结
继ADAURA研究之后，以阿美替尼为代表的第三代EGFR-TKI也在围术期靶向治疗的探索中取得了积极的成果。目前，包括302研究、APEX研究等III期临床研究在内，多项已开展的临床研究将有望进一步改变临床实践，为EGFR-TKI在围术期的应用提供重要的循证医学依据。我们也期待围术期靶向治疗取得更多成果，为更多患者带来获益。
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