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沈建箴教授：泽布替尼联合大剂量甲氨蝶呤有望成为PCNSL的治疗新选择

05月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年，World Journal of Clinical Oncology杂志发表的一篇题为“Clinical outcomes of newly diagnosed primary central nervous system lymphoma treated with zanubrutinib-based combination therapy”的研究报告中，泽布替尼联合大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）治疗在19例原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者中显示出显著的有效性和良好的毒性。近期，该杂志在线发表社论文章，探讨了这项研究中泽布替尼和HD-MTX联合治疗对于PCNSL患者的临床实用性。基于此，本文特邀福建医科大学附属协和医院沈建箴教授对该研究结果以及这篇社论文章的观点进行深入解读，详情如下。

研究背景介绍

PCNSL是一种节外非霍奇金淋巴瘤（NHL），其累及范围局限于大脑、脊髓、颅神经、软脑膜和玻璃体视网膜。这是一种比较罕见的肿瘤，约占NHL的1%，颅内肿瘤的3%。PCNSL对化疗和放疗敏感，然而其预后结果仍然不令人满意。在一项将全脑放疗（WBRT）与仅化疗进行对比评估的随机对照临床试验中，WBRT治疗组和仅化疗组的中位无进展生存期（PFS）分别为18个月和12个月（P=0.14），中位OS分别为32个月和37个月（P=0.71）。

目前，PCNSL的标准治疗包括诱导治疗后进行WBRT或大剂量化疗序贯自体干细胞移植（ASCT）巩固治疗。近年来随着PCNSL治疗方案的增加，这些患者的OS也有所改善。Ferreri等人的研究表明，对于年龄<70岁的PCNSL患者，WBRT和ASCT都是HD-MTX治疗后可行且有效的巩固疗法。

DeAngelis 等人进行的一项具有里程碑意义的多中心试验表明，与以往仅放疗的研究数据相比，化疗联合放疗可提高PCNSL患者的生存率。然而该研究使用了较高的放疗剂量（45 Gy/25#/5 wk），这可能会导致这些患者的神经毒性增加。在另一项多中心研究中，Morris等人在PCNSL患者中依次使用了利妥昔单抗、MTX、丙卡巴嗪和长春新碱，并进行了减量WBRT联合阿糖胞苷的巩固治疗，该研究结果表明，这种治疗方法的缓解率高，可长期控制疾病，且神经毒性极低。

HD-MTX一直是PCNSL的主要治疗药物。利妥昔单抗在PCNSL中的作用因其CSF穿透性差而备受争议。目前正在探索多种方案，以改善这些患者的治疗效果。对于有并发症的老年患者通常可以接受HD-MTX联合一种烷化剂进行治疗。少数ECOG评分较高和器官功能良好的老年患者可以选择大剂量化疗，然后序贯ASCT。不适合接受HD-MTX治疗的患者可以接受WBRT治疗，根据Thiel等人的报告，WBRT治疗的2年PFS率为30%。

泽布替尼是第二代口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。与伊布替尼相比，它具有更高的酪氨酸激酶选择性。临床前研究表明，泽布替尼（160 mg，BID）可完全抑制外周血的BTK。在复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）患者中，与伊布替尼相比，泽布替尼的PFS和安全性表现显著更好。

研究结果讨论

这项旨在探讨泽布替尼联合HD-MTX治疗新诊断PCNSL患者的有效性和安全性的研究中，ORR和PFS与Morris等人报告的结果相当（ORR：84.2% vs. 95%，2年PFS率：75.6% vs. 77%）。值得注意的是，与Morris等人的试验相比，该研究中的患者更年轻（中位年龄为50岁 vs. 60岁）。此外，没有发生与治疗相关的死亡病例，这表明泽布替尼联合HD-MTX治疗PCNSL患者具有较好的安全性。

循环肿瘤DNA（ctDNA）可在CSF中被检测到，其检测结果不仅能够提供诊断和预后信息，还能够确定潜在的治疗靶点、监测肿瘤对治疗的反应以及评估残留病灶。ctDNA水平的测定有助于预测治疗耐药性，并可用于判定肿瘤复发。Wang等人通过分析PCNSL患者中的不同基因突变，报告了ORR为50%~60%，这为患者提供了个性化治疗方案的可能性。尽管CSF分析相较于手术具有较小的侵入性，但鉴于患者的不同医疗状况，腰椎穿刺可能并不适用于所有患者。

PCNSL的肿瘤微环境与其他类型的中枢神经系统淋巴瘤有所区别，这增加了治疗的复杂性。除了B细胞抗原受体和Toll样受体信号传导外，PCNSL还表达多种靶受体，包括PD-1/PD-L1以及肿瘤浸润淋巴细胞所表现出的免疫激活。因此，靶向单一疾病通路的治疗可能不足以克服这种疾病。同时，CSF分析可能也无法全面反映肿瘤微环境的状况。

结论

泽布替尼联合HD-MTX可能成为PCNSL患者的治疗选择之一。然而，该治疗方案的经济成本仍然是一个需要关注的问题，可能对患者接受治疗的可行性造成影响。此外，为了验证治疗效果的普适性和稳定性，该疗法还需要在多个医疗中心进行更广泛的临床试验，并在较大的患者样本群体中进行测试，以确保目前观察到的疗效和安全性结果具有可重复性。

良言箴语

沈建箴

二级教授、博导

福建医科大学医学部党委书记、福建协和医院
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家
主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部
教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：PCNSL是所有NHL中预后最差的类型，5年预估OS率仅为30.5%。PCNSL的当前治疗方案分为诱导、巩固及维持治疗三个阶段。其中，基于HD-MTX的联合治疗是目前PCNSL患者的一线诱导治疗方案。

BTK是非受体型酪氨酸激酶Tec家族的一员，主要表达在B细胞，在其生长的各个阶段均有表达，介导B细胞抗原受体等一系列细胞通路，对B细胞的增殖、分化和凋亡有重要影响。新一代BTK抑制剂泽布替尼具有较高的血脑屏障透过率42.7%。有研究表明，伴CNS累及的DLBCL患者接受含泽布替尼的治疗方案, 总缓解率为81.8%, CR率为72.7%。

这项研究“Clinical outcomes of newly diagnosed primary central nervous system lymphoma treated with zanubrutinib-based combination therapy”证实了泽布替尼联合HD-MTX在治疗新诊断PCNSL患者中的显著疗效和良好耐受性。然而，相关评论文章亦强调了ctDNA检测对于提供诊断、预后信息以及个性化治疗的重要性。同时，考虑到PCNSL肿瘤微环境的独特性，以及单一信号通路治疗策略可能存在的局限性，未来需要在更广泛的患者群体中开展进一步的临床试验，以进一步验证治疗效果的普适性和稳定性。

总体而言，尽管目前仍存在诸多治疗挑战，但该研究结果给予了我们对于治疗PCNSL的乐观预期，即泽布替尼联合HD-MTX治疗有望成为PCNSL患者提供更有效的治疗选择。

参考文献

[1] Yadav B S. High-dose methotrexate and zanubrutinib combination therapy for primary central nervous system lymphoma[J]. World Journal of Clinical Oncology, 2024, 15(3): 371.
[2] Wang N, Chen F L, Pan L, et al. Clinical outcomes of newly diagnosed primary central nervous system lymphoma treated with zanubrutinib-based combination therapy[J]. World Journal of Clinical Oncology, 2023, 14(12): 606.
[3] Zhang Y, Li Y, Zhuang Z, et al. Preliminary evaluation of zanubrutinib-containing regimens in DLBCL and the cerebrospinal fluid distribution of zanubrutinib: a 13-case series[J]. Frontiers in Oncology, 2021, 11: 760405.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：guangli