首页 > 文章详情

俞文娟教授：新一代BTKi在B细胞恶性肿瘤治疗中大有可为

05月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

BTK抑制剂是治疗B细胞恶性肿瘤的关键药物。泽布替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，具有高选择性和良好的安全性。3期SEQUOIA 研究结果显示，相较于苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR方案）治疗，泽布替尼在初（TN）治无del(17p)的慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤（CLL/SLL）患者（队列1）中展现出更显著的无进展生存期（PFS）优势。

然而，给药后的不良反应（AEs）可能会限制BTK抑制剂的使用，其中许多AEs可能是由于对其他酪氨酸激酶的脱靶抑制引起的。新一代BTK抑制剂泽布替尼旨在通过最大限度地减少脱靶结合从而最大限度地提高耐受性。【肿瘤资讯】特别邀请到浙江大学医学院附属第一医院俞文娟教授对相关研究进行深入解读和专业点评，详情如下。

泽布替尼与BR方案相比，在多种高危因素方面具有广泛的优越性：初治（TN）无del（17p）CLL/SLL患者的3期SEQUOIA研究中的生物标志物亚组分析

基于多种生物标志物，包括若干已知的CLL不良预后因素，本研究对2种治疗策略在不同亚组患者中的PFS进行了评估。

主要研究方法

在SEQUOIA研究队列1中，共有479例患者随机分配至接受泽布替尼（n=241）组或BR（n=238）组。在筛选时，研究者收集患者的血液（CLL）或骨髓（SLL）样本用于荧光原位杂交检测染色体异常、细胞遗传学分析检测复杂核型（CK）、下一代测序（NGS）检测免疫球蛋白重链可变（IGHV）基因突变和表达克隆，以及超灵敏靶向NGS检测106个基因的突变。另外，研究使用 log-rank检验和HR评估生物标志物与PFS的关联，并采用K-M方法进行总结。

泽布替尼治疗或可成为CLL的一线治疗方案

总体而言，2个治疗组的CLL特征分布相似。在存在染色体异常的患者中，泽布替尼组伴有del（11q）（P<.001）、del（13q）（P<.001）、trisomy 12（P<.01）或 CKT≥3（P<.01）患者的PFS更长。此外，与无异常的患者相比，泽布替尼同样为伴del（11q）（P=.05）或 trisomy 12（P=.40）等不良预后因素的患者带来了相似的PFS获益。值得注意的是，在泽布替尼治疗组中，CKT≥3与较差的PFS无显著关联（P=.18）。另外，无论患者的IGHV是否突变（mIGHV 或 uIGHV），其PFS均显著优于BR 组。泽布替尼治疗对uIGHV患者的PFS无显著影响。相对而言，在泽布替尼组的uIGHV患者中，伴 IGHV1-69克隆的患者PFS显著更好（P<.0001）。

在所有患者中，最常突变的基因是 ATM、SF3B1、NOTCH1和 BRAF。与BR治疗相比，泽布替尼治疗可为伴有不良预后相关突变的CLL患者带来PFS的显著改善。此外，在泽布替尼治疗组中伴有ATM、NOTCH1和SF3B1突变的患者与未突变的患者的PFS相似。

主要研究结论

在SEQUOIA研究的队列1分析中，TN且del(17p)阴性的CLL/SLL患者在接受泽布替尼治疗和BR治疗的分配上呈现出均衡状态。对于所有评估的生物标志物亚组，接受泽布替尼治疗的患者展现出更优越的无进展生存期（PFS）。特别值得注意的是，在泽布替尼治疗组中，即便对于那些携带有不良预后生物标志物的患者，其PFS的改善也与那些未携带这些标志物的患者保持一致。该研究进一步验证了泽布替尼作为CLL/SLL患者一线治疗方案的可能性。

泽布替尼治疗阿可替尼不耐受的B细胞恶性肿瘤患者

本项正在进行的2期临床研究初步结果显示，对于伊布替尼和/或阿可替尼不耐受的患者，泽布替尼展现出良好的耐受性。

主要研究方法

患有CLL/SLL、华氏巨球蛋白血症（WM）、套细胞淋巴瘤（MCL）或边缘区淋巴瘤（MZL）且符合方案定义的阿可替尼不耐受标准的患者符合入组标准。既往接受过BTKi治疗但病情恶化的患者除外。

泽布替尼治疗有望改善对阿可替尼不耐受患者的生存情况

截至2023年5月15日，研究队列2中共有27例患者接受了泽布替尼治疗。中位治疗时间为11.4个月，中位随访时间为12.4个月。患者既往治疗次数的中位数为2次。阿可替尼的中位累积暴露期为5.4个月。研究中共有7例患者停药，20例患者继续接受治疗。27例患者共报告了40例阿可替尼不耐受事件，最常见的是关节痛（6例）、头痛（5例）等。

在接受泽布替尼治疗后，有28起阿可替尼不耐受事件（70%）未复发，12起（30%）复发，其中2例患者因复发而停药，1例患者因摔倒后研究者决定而停药。在既往使用伊布替尼和阿可替尼时出现相同不耐受事件的3例患者中，2例患者在使用泽布替尼后未复发，1例患者以较低的级别（1级）复发。尽管许多患者在入组时疾病控制良好，但在接受泽布替尼治疗获得缓解的25例患者中，96%的患者保持或加深了缓解，64%的患者的疾病稳定状态优于基线。

主要研究结论

与阿可替尼停药前的累积暴露期相比，泽布替尼的中位暴露期延长了6个月。在17例（占比63%）经历了阿可替尼不耐受事件的患者中，这些事件在转换至泽布替尼治疗后均未再次出现。此外，在25例接受泽布替尼治疗并展现出疗效的患者群体中，有24例（占比96%）患者的病情得到控制。这一发现指出，对于那些无法耐受阿可替尼治疗的患者，转向泽布替尼治疗有可能提升他们的生存预期。

大咖点评

俞文娟

临床博士、主任医师、硕士生导师

浙江大学医学院附属第一医院科室副主任
毕业于中国协和医科大学
中国抗癌协会血液肿瘤青委会副主任委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组组员
CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟青年委员会委员
中国女医师协会血液淋巴专委会委员、淋巴瘤学组副组长
白求恩基金会血液病专家委员会委员
中国老年血液病淋巴瘤学组委员
浙江省医师协会血液科分会委员兼秘书
浙江省医学会血液病学分会委员
中华血液学杂志编委会通讯编委
以通讯及第一作者在Journal of Hematology & Oncology， British Journal of Hematology， Annals of Hematology, Leukemia & Lymphoma , Leukemia research及中华血液学杂志发表论文16篇，主持2项国家自然科学基金

俞文娟教授：通过分析SEQUOIA研究队列1中的泽布替尼治疗组患者的多种生物标志物，研究提供了个体化医疗的证据基础，表明泽布替尼对具有不同遗传背景的CLL/SLL患者均有效。在该研究中，泽布替尼显示出对伴del(11q)、del(13q)、trisomy 12或复杂核型等不良预后因素的患者的PFS有显著改善。研究结果支持泽布替尼作为CLL/SLL患者一线治疗的可能性，特别是对于传统治疗方案不耐受或无效的患者。另外，无论患者的IGHV突变状态如何，泽布替尼均显示出较好的PFS，这可能对治疗决策有重要影响。研究中泽布替尼治疗组中达到MRD阴性的患者比例高，这可能与更好的长期预后相关。未来需要进一步研究泽布替尼在不同遗传背景患者中的长期疗效和安全性，以及泽布替尼与其他药物的联合治疗方案对于治疗缓解率的影响。

第2项研究探索了泽布替尼治疗阿可替尼不耐受的B细胞恶性肿瘤患者的疗效。该研究结果显示，对于先前对阿可替尼不耐受的患者，泽布替尼治疗的耐受性良好，这为患者提供了另一种治疗选择。在泽布替尼治疗后，大多数患者的不耐受症状未复发，且疾病控制情况良好。研究结果表明，泽布替尼可能改善对阿可替尼不耐受患者的生存情况，特别是对于那些无法从其他BTK抑制剂获益的患者。研究中泽布替尼的中位暴露时间较长，提供了更灵活的治疗持续时间选项。

以上2个研究均强调了泽布替尼在B细胞恶性肿瘤治疗中的潜力。第1个研究通过生物标志物分析，支持泽布替尼作为一线治疗方案的可能性，并突出了其在不同患者亚组中的疗效。第2个研究则为阿可替尼不耐受的患者提供了希望，显示泽布替尼可以作为有效的替代治疗选项。2个研究共同强调了泽布替尼在B细胞恶性肿瘤治疗中无论是作为一线治疗还是替代治疗的灵活性和潜力。

参考文献

1.Broad Superiority of Zanubrutinib (Zanu) Over Bendamustine + Rituximab (BR) Across Multiple High-Risk Factors: Biomarker Subgroup Analysis in the Phase 3 SEQUOIA Study in Patients With Treatment-Naive (TN) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) without del(17p)https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper174543.html
2. Zanubrutinib in Acalabrutinib-Intolerant Patients (Pts) with B-Cell MalignanciesClinically Relevant Abstracthttps://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper174096.html

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli

05月26日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

BTK抑制剂是治疗B细胞恶性肿瘤的关键药物。

05月24日

陈俊红

磁县肿瘤医院 | 肿瘤外科

学习学习学习学习学习学习