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俞文娟教授：新一代BTKi联合治疗可为PCNSL患者更好的生存结局

05月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

泽布替尼作为一种新型的BTK抑制剂，因其在针对B细胞恶性肿瘤治疗中所表现的显著效果和安全性而备受关注。最近，一项对既往临床数据的回顾性分析发现了泽布替尼在治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）方面的潜在疗效，特别是在患者对药物的耐受性和治疗的敏感性上。该研究通过深入分析患者的基因组学特点和脑脊液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）水平，为泽布替尼在PCNSL治疗中的应用带来了新的认识。【肿瘤资讯】特别邀请到浙江大学医学院附属第一医院俞文娟教授对这一研究进行深入解读和专业点评，详情如下。

PCNSL是一种发生在中枢神经系统内的非霍奇金淋巴瘤，且不起源于淋巴结。目前，对于PCNSL患者，可用的治疗方案较为有限，主要是基于高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）的化疗方案。不过，鉴于一些患者对HD-MTX存在不良反应，因此临床上迫切需要寻找更安全且更有效的综合治疗方法。新一代BTK抑制剂泽布替尼通过抑制BTK的活性，对B细胞受体（BCR）和Toll样受体（TLR）的信号传递路径进行调节，这些信号途径在PCNSL的发展中起着至关重要的作用。

研究方法

研究纳入了19例新诊断的PCNSL患者，并采用泽布替尼联合HD-MTX方案对其进行治疗。研究的主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和治疗的安全性。研究者还利用下一代测序（NGS）技术对患者的CSF和肿瘤组织样本进行分析，以评估其治疗反应和肿瘤负担。

含新一代BTKi泽布替尼联合方案可为PCNSL患者带来显著获益

患者的平均年龄为57岁，年龄区间为27岁~81岁。在这些患者中，有16例患者出现了大脑深层区域的侵犯。在治疗之前，11例患者的脑脊液（CSF）中蛋白质含量超过450 mg/L，而只有1例患者的血清乳酸脱氢酶水平超过250 U/L。根据国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）的风险评估标准，3例患者被评定为低风险，12例为中等风险，1例为高风险。

所有患者都接受了全剂量诱导治疗，并至少完成了2周期的化疗。其中9例患者接受自体造血干细胞移植（ASCT）作为后续的巩固治疗，治疗的总缓解率（ORR）达到了88.9%。没有患者接受皮质类固醇治疗。此外，10例患者接受了6个月包含泽布替尼联合来那度胺的维持治疗，并继续进行泽布替尼单药治疗直至疾病进展。

中位随访时间为14.7个月，所有患者的疗效都可进行评估。其中11例达到了完全缓解（CR），5例达到了部分缓解（PR），3例出现了疾病进展（PD）。ORR为84.2%，2年的无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别为75.6%和94.1%。研究的中位PFS和中位OS尚未达到。

在安全性方面，最常见的血液学毒性反应是贫血，影响了所有患者（100%），其次是淋巴细胞减少症（84.2%）。非血液学毒性中，低白蛋白血症（94.7%）和低钾血症（78.9%）最为常见。值得注意的是，在研究中没有观察到4级非血液学毒性反应，所有治疗相关的不良事件（AE）均为轻微，无需额外治疗即可控制。没有观察到与治疗相关的死亡案例。

在临床缓解和基线肿瘤基因组特征方面，6例患者有可用于基因组分析的基线肿瘤活检样本。在原发性肿瘤组织和CSF样本中检测到42个基因突变，其中有18个突变是共有的。样本中最常见的突变发生在PIM1、MYD88、GNA13和TBL1XR1等基因。在9例确诊为non-GCB型患者中，其中6例（占比66.7%）对泽布替尼基础的治疗方案表现出明显的治疗反应。而其余10例GCB型患者对相同治疗方案的缓解率达到了100%。携带MYD88突变的患者在接受基于泽布替尼的方案治疗后达到了CR。在8例带有BCR通路关键基因突变的患者中，ORR达到了60%。而带有MYD88和CD79B突变的患者的缓解率分别是50%和37.5%。在2例同时带有MYD88和CD79B基因突变的患者中，ORR为50%。

在CSF的循环肿瘤DNA（ctDNA）对疾病监测的作用方面，可评估CSF ctDNA的患者中，1例患者尽管显示出稳定的放射学反应，但其CSF中的ctDNA水平未变。该患者在完成基于泽布替尼的诱导治疗后出现了PD，因此开始接受替莫唑胺联合泽布替尼进行全脑放疗。另1例患者则显示出部分放射学反应，随着治疗的进行，CSF中的突变等位基因频率显著下降，但BCR-ABL1基因融合的情况除外。该患者的外周病变进展为骨髓增生性疾病，随后接受了利妥昔单抗联合泽布替尼和来那度胺（IR2）作为二线治疗。

这些结果表明，泽布替尼与HD-MTX的联合治疗方案在新诊断的PCNSL患者中不仅表现出较高的疗效，同时也显示出良好的安全性。

研究讨论

本研究结果表明，泽布替尼与HD-MTX的联合方案一线治疗新诊断的PCNSL患者耐受性良好，且具有显著的临床反应。基于该联合疗法展现出的高ORR和较长的PFS与OS，其可能成为PCNSL治疗的新标准。特别是，将ASCT作为巩固治疗的一部分，展现出高达88.9%的ORR。PIM1突变是PCNSL中最常见的遗传变异，这可能成为未来个性化治疗的新治疗靶点。此外，研究还发现PCNSL患者CSF中的ctDNA水平与疾病的复发和治疗缓解密切相关，这为非侵入性监测PCNSL提供了新的可能。

研究结论

泽布替尼联合HD-MTX治疗新诊断PCNSL患者的临床反应和耐受性均良好。此外，CSF中ctDNA的检测在疾病监测和治疗反应监测中发挥了重要作用。

大咖点评

俞文娟

临床博士、主任医师、硕士生导师

浙江大学医学院附属第一医院科室副主任
毕业于中国协和医科大学
中国抗癌协会血液肿瘤青委会副主任委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组组员
CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟青年委员会委员
中国女医师协会血液淋巴专委会委员、淋巴瘤学组副组长
白求恩基金会血液病专家委员会委员
中国老年血液病淋巴瘤学组委员
浙江省医师协会血液科分会委员兼秘书
浙江省医学会血液病学分会委员
中华血液学杂志编委会通讯编委
以通讯及第一作者在Journal of Hematology & Oncology， British Journal of Hematology， Annals of Hematology, Leukemia & Lymphoma , Leukemia research及中华血液学杂志发表论文16篇，主持2项国家自然科学基金

俞文娟教授：该临床研究针对PCNSL患者，探讨了泽布替尼与HD-MTX联合治疗方案的临床意义和安全性。

通过IELSG风险评估标准，研究对患者进行了风险分层，这有助于定制个体化治疗方案。研究中采用的泽布替尼联合HD-MTX的治疗方案，为PCNSL患者提供了一种新的治疗选择，尤其是对于传统化疗效果不佳的患者。

研究提供了ORR、PFS和OS等关键疗效指标，这些数据对于评估治疗方案的有效性至关重要。通过分析患者的基因组学特征，研究揭示了特定基因突变与治疗效果之间的关联，这有助于未来精准医疗的发展。研究中未观察到严重的非血液学毒性，表明该治疗方案具有较好的安全性。

基于基因组学特征的治疗反应分析，未来的研究可以进一步探索个体化治疗方案，以提高治疗效果。中位随访时间为14.7个月，未来的研究需要进行更长时间的随访，以评估长期疗效和安全性。另外，考虑到泽布替尼作为新一代BTK抑制剂高效低毒，未来的研究可以探索其与其他新型疗法（如免疫治疗、CAR-T细胞疗法）的联合使用。研究中提到CSF ctDNA在疾病监测中的潜在作用，未来的研究可以探索更多生物标志物，以预测治疗反应和疾病进展。本研究的样本量相对较小，未来的研究可以通过扩大样本量来验证当前发现的普适性和可靠性。对于治疗后出现疾病进展的患者，未来的研究可以深入探讨其抵抗性的分子机制，以开发新的治疗策略。

总体而言，该研究为PCNSL的治疗提供了有价值的见解，并为未来的研究方向奠定了基础。

参考文献

Clinical outcomes of newly diagnosed primary central nervous system lymphoma treated with zanubrutinib-based combination therapy，DOI: 10.5306/wjco.v14.i12.606

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli

06月03日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

新一代BTKi联合治疗可为PCNSL患者更好的生存结局

05月31日

蒋从飞

响水县人民医院 | 肿瘤科

很有帮助，谢谢老师了！

05月31日

颜昕

漳州市人民医院 | 肿瘤科

受关注。最近，一项对既往临床数据的回