华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2％。近年来，WM的发病机制、诊断和治疗研究均取得较大进展，我国专家共同制定了《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国指南（2022年版）》，旨在促进WM规范诊疗，改善患者临床结局。2023年9月，国家卫生健康委员会发布了第二批罕见病目录，WM位列其中。2023年12月，国家医疗保障局公布了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》，泽布替尼一线慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞白血病（SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）适应症均新增纳入医保报销范畴。泽布替尼成为目前唯一一线CLL和WM可医保报销的新一代BTK抑制剂，帮助更多患者获益。
【肿瘤资讯】携手众知名专家学者共同打造了全新高端访谈栏目《围炉华氏》。2024年5月11日，第二期“围炉会”隆重邀请到了中国医学科学院血液病医院易树华教授担任主持，上海交通大学附属瑞金医院王黎教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院孙春艳教授、北京协和医院曹欣欣教授和山东大学齐鲁医院叶静静教授齐聚金陵，围绕华氏巨球蛋白血症的治疗变迁展开了精彩对话。
《围炉华氏》第2期：对话“华氏巨球蛋白血症的治疗变迁”
本篇精华指引
1、回望过去
WM的传统治疗以免疫化疗为主
传统免疫化疗治疗存在局限性
烷化剂/核苷类似物：骨髓抑制、感染、髓系转化，脏器(肾脏、心脏)毒性等
利妥昔单抗： IgM燃瘤现象、输注相关反应等
蛋白酶体抑制剂：硼替佐米周围神经病变和病毒感染等
需要反复住院，影响患者治疗体验和生活质量
2、立足当下
WM治疗进入BTK抑制剂靶向药时代，BTKi给患者带来更多获益
一线WM的治疗目标：症状缓解、延长生存和改善生活质量
BTKi可快速缓解IgM升高引起的相关症状以及贫血、乏力等，提升患者治疗体验和生活质量
BTKi为患者带来疗效与安全性的平衡，延长患者生存
BTKi（泽布替尼和伊布替尼）已被医保批准报销，减轻患者经济负担
BTKi门诊治疗随访，居家口服治疗，减少患者反复住院
BTKi之间如何进行优中选优？
泽布替尼作为唯一一线WM可医保报销的新一代BTK抑制剂具有以下优势：
疗效：头对头III期ASPEN研究证实，对比伊布替尼，不论是否MYD88、CXCR4及TP53突变，泽布替尼可获得更长生存
安全性：ASPEN研究证实，泽布替尼组房颤、腹泻、高血压和肺部感染的累积发生率更低；BGB-3111-215研究显示，针对既往伊布替尼和/或阿可替尼不耐受患者，替换为泽布替尼后，不良反应显著减少，且疗效得以保持
经济：泽布替尼治疗费用最低，且可医保报销
3、展望未来
WM治疗模式的探索
一线WM的未来治疗模式是联合不同作用机制的药物，并确立有限周期的治疗理念
新一代BTKi泽布替尼联合免疫化疗、BCL-2抑制剂等有限周期的治疗模式正在积极探索中
回望过去：以免疫化疗为主的传统治疗手段存在骨髓抑制、感染、髓系转化、脏器毒性等毒副作用
WM的传统治疗手段
易树华教授：回顾过去WM的治疗手段都包括哪一些？这个问题我们首先请孙春燕教授为我们做一个回顾。
孙春艳教授：WM治疗随着时间经历了较大的发展。上世纪50年代，传统疗法主要采用激素和烷化剂，其中以苯丁酸氮芥为代表。90年代，核苷类似物如氟达拉滨崭露头角，为治疗带来新希望。2004年，以利妥昔单抗为代表的免疫治疗方案如BR和RCD方案带来显著进展。随后，新药不断涌现，如蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂。然而，对WM本质的认识指向B细胞，使得抗浆细胞治疗重要性逐渐降低。近年来，针对MYD88基因突变的BTK抑制剂应用逐渐增多，助力患者重获健康。
曹欣欣教授：在过去，FDA几乎没有批准针对WM的药物，直到BTK抑制剂的问世才有所改变。目前，治疗手段已经相当丰富。对于华氏患者来说，如今相对幸运，因为BTKi药物已被医保批准报销，且有明确的适应症可用于治疗WM。
传统免疫化疗治疗存在局限性
易树华教授：任何药物、任何方案应用起来都是有一定的人群和副作用，针对传统治疗方式的一些弊端，也是我们经常在临床过程中需要考虑的一个非常重要的层面。关于传统的化疗哪些局限性？请叶静静教授给我们做一个分享。
叶静静教授： WM作为一种惰性淋巴瘤，进展相对缓慢，多见于老年人。治疗目标是通过科学规范的管理实现长期疾病控制和高质量生存。刚刚孙教授和曹教授已详细介绍了治疗方法，但当前仍缺乏标准方案，药物选择需要平衡最佳疗效和安全性。传统免疫化疗虽然有效，但副作用严重，影响生活质量，甚至导致治疗中断和疾病进展。烷化剂的主要副作用包括骨髓抑制和感染，特别是针对老年患者的心脏毒性。长期使用化疗药物需考虑髓系转化的风险，如存在向骨髓异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）转化。核苷类似物包括克拉曲滨、氟达拉滨等，长期使用会发生骨髓抑制，也存在髓系转化和侵袭性淋巴瘤转化风险。氟达拉滨的主要活性代谢产物经肾脏代谢，肾功能不全的患者和老年患者用药需谨慎。利妥昔单抗可能导致输注不良反应和燃瘤反应。硼替佐米可能加重周围神经病变和病毒感染。传统化疗需要反复住院，影响患者体验和生活质量。因此，随着治疗理念的转变，临床医生不仅需确保疗效，还要提高患者安全性和生活质量。
王黎教授：针对WM这类惰性淋巴瘤，以老年患者居多，对蒽环类尤其是细胞毒性药物的敏感性很差。因此传统的自体移植治疗并不明显增益。强度较大或毒性较大的化疗对WM患者风险较大，毒副反应成为药物应用的限制因素。考虑到WM的特殊性，更应该探索新型药物以减轻毒副作用，提高患者生活质量，这才是治疗的重要目标。
立足当下：WM治疗全面进入BTKi靶向药时代，新一代BTKi泽布替尼成为优选
WM治疗进入BTKi靶向药时代，BTKi给患者带来更多获益
易树华教授：刚才几位教授谈到WM能报销的药物只有BTK抑制剂，随着药物的可及性提高，我们现在进入了以BTK抑制剂为首的靶向药物治疗时代。关于在靶向药物我们到底给患者带来了哪些获益呢？也请听几位专家的意见，首先请王黎教授来分享一下。
王黎教授：过去几十年间，传统治疗方法对于WM的毒副作用较大，治疗效果并不理想。然而，随着小分子化合物，尤其是BTK抑制剂的问世，针对MYD88突变的治疗效果显著提高，而副作用并未增加。这种治疗方式尤其适用于老年患者和合并症患者，能够有效控制疾病并提高生活质量。BTK抑制剂的问世标志着WM治疗迈出了重要一步，得到了医保的支持，减轻了患者的经济负担。然而，针对不同基因突变的精准治疗仍需要进一步研究和突破。
曹欣欣教授：2012年的研究表明，WM患者90%以上存在MYD88突变，而BTK成为了这一通路的良好靶点。BTK抑制剂在WM治疗中不仅可以抑制肿瘤生长，还可针对华氏LPL细胞分泌的IgM，迅速缓解高IgM血症引起的损害。无论是高黏滞血症、继发性冷球蛋白血症还是继发性冷凝素病，包括因WM引起的贫血，这些症状通常可在短时间内得到缓解，从而提升患者的体验感和生活质量。
孙春艳教授：BTK抑制剂的快速有效性在降低肿瘤负荷和症状控制方面显著，与传统药物相比，其治疗相关毒副作用较小。需要注意的是，在选择BTK抑制剂时，对MYD88突变阴性患者需要谨慎考虑。新一代BTK抑制剂泽布替尼在MYD88突变阴性患者中也有一定获益，但免疫治疗在这一患者群体中仍具有重要地位。
BTKi之间如何进行优中选优？
易树华教授：现在BTK抑制剂的选择比较多，包括一代的伊布替尼，还有新一代BTK抑制剂泽布替尼，奥布替尼、阿可替尼，BTK抑制剂之间到底怎么去选择呢？我们也想听听叶静静教授的见解。
叶静静教授：在选择BTK抑制剂时，首先应考虑药物的可及性，国内目前上市的有伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼和阿可替尼，其中仅有伊布替尼和泽布替尼被医保覆盖。因此，重点对比伊布替尼和泽布替尼的临床研究数据。
伊布替尼在二期临床研究中表现出了良好的总体反应率和主要缓解率，但对于CXCR4突变患者需要联合利妥昔单抗治疗，并且部分老年患者可能出现耐受性问题，尤其是有心血管合并症的患者。而泽布替尼经过结构优化后，其靶向性和持久性更强，且在III期头对头的临床研究中表现出了更好的疗效和安全性。ASPEN研究显示，泽布替尼对于CXCR4突变患者具有更深的缓解和更长的PFS，而对于TP53突变患者也显示出生存优势。此外，泽布替尼治疗MYD88野生型患者的PFS和OS也有优势。
在安全性方面，伊布替尼常见不良反应包括心血管事件、房颤、出血、感染和腹泻，而泽布替尼的常见不良反应主要是中性粒细胞减少和腹泻。在ASPEN研究中，泽布替尼组的不良反应发生率相对较低，且因不良反应减量和停药的患者比例也较少，表明其耐受性更好。
综合而言，泽布替尼相对于伊布替尼具有更好的疗效和安全性，且在价格方面也具有一定优势。因此，对于WM患者而言，泽布替尼可能是更好的选择。
王黎教授：针对伊布替尼和/或阿可替尼不耐受患者，215研究显示出将其替换为泽布替尼后，不良反应显著减少，且疗效得以保持，泽布替尼在安全性方面存在优势。此外，对于MYD88和CXCR4双突变的WM患者，可能对伊布替尼耐药。一位80岁的WM患者，应用伊布替尼后由于出现疾病进展，在替换成泽布替尼后疾病得到了控制，这突显了不同BTK抑制剂之间在作用机制、通路抑制和不良反应发生上的差异。更多的RWS数据，可能会有更好的总结。
展望未来：联合不同作用机制的药物，并确立有限周期的治疗理念
WM未来治疗模式的探索
易树华教授：综合考量，新一代BTK抑制剂泽布替尼在疗效和不良反应方面处于领先地位，相较于一代伊布替尼有显著的改进和改善。当前新药研发正处于爆发期，对于WM等疾病的未来研究方向和趋势值得深入探讨，期待曹欣欣教授的分享。
曹欣欣教授：BTK抑制剂在WM治疗中被广泛应用，但其需要持续使用，不能停药。这对于年轻的患者来说，无论从心理还是经济方面都是一个重大问题。因此，未来的探索方向可能会集中在寻找副作用更小、有限治疗周期的治疗方案。目前国际上有许多研究正在探讨这个问题，例如伊布替尼联合维奈克拉的临床研究，但该研究由于严重的心血管副作用而被叫停。
目前国际上正在进行其他的研究，包括泽布替尼联合BR，泽布替尼联合新型BCL2抑制剂，泽布替尼联合伊沙佐米等。在未来，可能需要更多的研究数据来确定哪种治疗方法更适合大多数患者。部分BTKi对CXCR4突变患者疗效不佳，因此联合BTK和CXCR4抑制剂的治疗值得期待。对于联合CXCR4抑制剂是否能实现有限周期治疗，仍需进一步研究验证。HCK抑制剂也是未来值得期待的新药之一。
孙春艳教授：当前治疗各有利弊，而未来的探索重点将是有限周期的联合方案，希望通过此方法实现长期疾病控制。BTK抑制剂与其他治疗的联合应用也在研究中，但其优劣尚未明确，仍需等待临床研究结果。在治疗方案选择时，除了考虑疗效和MRD转阴率外，还需考虑患者病情、症状以及药物的毒副作用。对于合并神经病变的患者，可能不选择蛋白酶体抑制剂。同样，BR方案虽然起效快，但骨髓抑制较强，因此对于年龄较大、体能较差的患者可能不选择此方案。
王黎教授：未来治疗WM的发展趋势可能是根据患者年龄分层，针对老年患者主要以改善生活质量和延长生存期为目标，而对年轻患者则可以考虑刹车研究，争取使患者达到MRD阴性状态，从而更好地恢复工作和生活。在药物选择方面，应考虑根据患者基因分层，采用不同的靶向药物联合治疗方案。尽管华氏巨球蛋白血症是罕见病，但治疗仍需更多精准的分层。
叶静静教授：针对新药治疗的探索目前仍处于小规模阶段。虽然PI3K抑制剂和CD38单抗有报道，但效果尚不理想；MALT1抑制剂前景较好，而CAR-T治疗在复发进展后也在积极探索中。
总结
会议的最后，易树华教授总结道，通过圆桌讨论让我们对WM的治疗变迁有了更清晰的认识。过去、现在以及未来的治疗选择都在专家们的深入探讨中得到了全面呈现。我们不仅梳理了诊治过程的演变，还为未来的探索提出了自己的见解，包括如何更好地制定治疗组合方案，根据不同患者的情况做出更合适的决策等。尽管WM在我国发病率较低，但通过数据汇总和临床实践，我们可以为患者提供更好的治疗方案，最大限度地提高疗效。在此过程中，各单位间的合作至关重要，WM工作组愿为此提供平台和机会。
随着新药物、新选择和新组合的不断涌现，治疗前景变得越来越光明，正朝着让患者拥有与正常人群一样的预期寿命和提高生活质量的目标努力。
——内容根据易树华教授、王黎教授、孙春艳教授、曹欣欣教授、叶静静教授在《围炉华氏》栏目第二期“围炉会”上的主题发言整理
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）
国家血液系统疾病临床医学研究中心
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第六届委员、学术秘书
中国华氏巨球蛋白血症工作组组长
中国滤泡性淋巴瘤工作组副组长
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国实验血液学会血液免疫学组委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
天津市医疗健康学会血液学专委会第一届委员
天津市血液与再生医学会第一届委员
天津市中西医结合学会专业委员会青年委员
2016.2-2016.9 美国MD Anderson癌症中心访问学者
2016.9-2019.1 美国City of Hope国家医学中心博士后
以第一作者/通讯作者发表SCI20余篇，综述10余篇。作为执笔专家参与制定《中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识（2014和2018年版）》，《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版) 》及《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗专家共识（2016年版） 》。副主编论著1部，参编论著5部。《中国肿瘤临床》青年编委，《白血病・淋巴瘤》通讯编委
获得国家自然科学基金3项、天津市自然科学基金、协和青年教师基金及多种横向基金。作为骨干参与国家科技支撑计划、国家自然科学基金、创新工程等5项
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科
上海交通大学医学院博士，博士生导师
法国国立生命与健康研究院博士后
中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
中华医学会第十一届血液学分会青年委员
中华医学会实验诊断学组委员
中国老年血液学淋巴瘤学组青年委员
主持国家自然科学基金2项
主要完成人获省部级奖项7项
上海市教委高原高峰人才
上海市杰出青年医学人才
华中科技大学附属协和医院血液科副主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委
中华医学会血液学分会青年委员
中华医学会血液学分会实验诊断学组委员
中华医学会血液学分会浆细胞学组委员
中国抗癌协会血液病转化委员会委员
中国华氏巨球蛋白血症工作组副组长
中国医药教育学会血液学专业委员会常委
中国医药教育协会骨髓瘤分会副主委
湖北省医学生物免疫学会转化医学专业委员会主任委员
武汉市医学会血液病专业委员会青年委员会主任委员
《中华血液学杂志》通讯编委
主持国家自然科学基金5项
在国内外权威期刊发表论文110余篇，SCI论文60余篇
分别于2007、2012及2020年获湖北省科技进步一等奖
北京协和医院血液内科
中华医学会血液学分会青年委员
中国医师协会组织细胞疾病委员会委员
北京医师协会血液内科专科医师分会理事
北京医学会血液学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
主要专业方向：浆细胞、组织细胞肿瘤
山东大学齐鲁医院血液科副主任、淋巴细胞疾病专业主任
杰出青年人才
泰山学者特聘专家
瑞典卡罗林斯卡医学院访问学者
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员兼秘书
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会常务委员兼秘书
中国抗癌协会中西整合淋巴瘤专业委员会常务委员
中国老年医学学会血液学分会常务委员
山东省医学会血液学分会委员、青年委员会副主任委员
主持国家自然科学基金3项、省级等项目多项，荣获省部级科技进步奖5项，以第一或通讯作者在《Advanced Science》、《leukemia》等SCI期刊发表论著10余篇
*以上排名不分先后
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