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新兴靶点DLL3开启SCLC治疗新纪元

05月17日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2024年5月16日,FDA加速批准了DLL3/CD3双抗Tarlatamab上市,用于治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)。该适应症的获批是DLL3在SCLC治疗领域应用的一次重大突破。

小细胞肺癌(SCLC)作为一种侵袭性神经内分泌肿瘤,其治疗策略在过去几十年中进展缓慢。然而,针对DLL3这一在SCLC中高度表达的抑制性配体的新型治疗策略,为患者带来了新的希望。从抗体-药物偶联物(ADC)到双特异性T细胞引导分子(BiTE),再到嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法,DLL3靶向治疗的研究正在如火如荼地进行。近期,MOLECULAR CANCER(IF:37.3)发表了1篇文章探讨了DLL3靶向治疗在SCLC中的研究进展,并分析其在临床试验中的表现及挑战。

DLL3成为SCLC治疗的新靶点

DLL3在SCLC中的高表达率使其成为了一个重要的治疗靶点。SCLC是一种具有高度侵袭性和对传统化疗抵抗性的神经内分泌肿瘤,其5年生存率较低,且对免疫检查点抑制剂(ICIs)的反应有限。DLL3的高表达水平,尤其在SCLC-A亚型中,由ASCL1转录因子介导,这一发现为开发新的治疗策略提供了分子基础。

DLL3靶向治疗的临床进展与挑战

靶向DLL3的ADC

Rovalpituzumab tesirine(Rova-T)是针对DLL3首创抗体-药物偶联物(ADC),用于治疗ES-SCLC。它由人源化DLL3特异性IgG1单克隆抗体、吡咯并苯二氮卓二聚体毒素和可裂解的连接子组成。在I期临床试验中,Rova-T在整体试验人群中展示了18%的客观缓解率(ORR),在肿瘤细胞表达DLL3超过50%的患者中,ORR更是提高到38%,且具有可接受的安全性。然而,在随后的两项III期临床试验中,Rova-T未能显示出比标准治疗更优的效果,包括作为一线治疗后的维持治疗(MERU研究)和作为二线治疗与拓扑替康的比较(TAHOE研究)。因此,Rova-T的进一步临床研究被中止。

靶向DLL3的BiTE

Tarlatamab (AMG757) 是一种针对DLL3的首创双特异性T细胞接合剂(BiTEs)分子,由单链可变片段(scFv)和结晶片段(Fc)区域组成,旨在连接肿瘤细胞和T细胞,激活T细胞并导致肿瘤细胞裂解。在I期DeLLphi-300研究中,Tarlatamab对先前接受过治疗的SCLC患者显示出23.4%的客观缓解率和较长的生存期。II期DeLLphi-301研究比较了两种剂量的疗效,发现较低剂量(10 mg)具有相似的疗效且副作用较低。基于DeLLphi-301研究,2024年5月16日,美国FDA加速批准了Tarlatamab上市,用于治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的ES-SCLC,成为化疗和免疫治疗失败的SCLC患者新选择。目前,针对Tarlatamab单药(DeLLphi-304、DeLLphi-306)以及与免疫联合(DeLLphi-305)的几项研究正在进行中。

CAR-T和放射免疫治疗的新兴发展

靶向DLL3的CAR-T疗法

CAR-T细胞疗法在治疗血液恶性肿瘤方面取得了显著成果,其中DLL3靶向的CAR-T细胞疗法尤为突出。AMG119是一种针对DLL3的基因工程T细胞,其在I期临床试验中对SCLC患者显示出一定的疗效,并具有可接受的副作用。目前,其他DLL3靶向的CAR-T细胞疗法,如LB2102和ALLO-213,以及装备有NKG2D和2B4-CD3共刺激分子的CAR转导NK细胞,正在研究中,为肿瘤治疗提供了新的希望。

靶向DLL3的RPT

放射药物疗法(RPT)是一种针对多种癌症类型的安全有效的治疗方式,其中90Yibritumomab tiuxetan已获批用于治疗非霍奇金淋巴瘤。研究者Tully等人开发了一种新的DLL3靶向的RPT,使用放射性同位素Lu-177标记的抗体SC16,用于治疗SCLC。在小鼠模型中,该疗法显著增强了肿瘤反应并延长了生存期,且毒性可控。鉴于其显著的疗效和安全性,该疗法有望进入临床试验,并探索与DLL3靶向T细胞引导分子或CAR细胞疗法的联合使用,以及与免疫检查点抑制剂(ICIs)的协同效应。

DLL3作为预测性生物标志物尚存争议

DLL3作为SCLC潜在治疗靶点,其作为预测性生物标志物的潜力受到了关注。在Rova-T的初次人类临床试验中,肿瘤中DLL3高表达的患者比DLL3低表达的患者展现出更好的ORR和疾病控制率。然而,这些发现在随后的II期和III期临床试验中并未得到复制。在I期DeLLphi-300研究中,DLL3表达水平与治疗反应之间只有弱关联。与此相反,在II期DeLLphi-301研究中,无论DLL3表达状态如何,患者对tarlatamab的反应都是可观察到的。这些结果表明DLL3表达作为预测性生物标志物的价值仍然有限,需要进一步的研究来明确能够预测DLL3靶向治疗反应的生物标志物。

小  结

DLL3靶向治疗在管理SCLC方面展现出巨大潜力,特别是随着tarlatamab的获批,DLL3靶向治疗策略将引发进一步的探索热潮,包括细胞治疗和放射免疫疗法等新兴疗法。未来,随着更多临床研究的开展,期待出现更多的治疗方案能够改善SCLC患者的生存。


参考文献

1.Su PL, Chakravarthy K, Furuya N, Brownstein J, Yu J, Long M, Carbone D, Li Z, He K. DLL3-guided therapies in small-cell lung cancer: from antibody-drug conjugate to precision immunotherapy and radioimmunotherapy. Mol Cancer. 2024 May 10;23(1):97. doi: 10.1186/s12943-024-02012-z. PMID: 38730427; PMCID: PMC11084107.
2.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-tarlatamab-dlle-extensive-stage-small-cell-lung-cancer


责任编辑:Nydia
排版编辑:Nydia



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评论
05月19日
柳文戈
翼城县人民医院 | 肿瘤科
DLL3作为全新的研究切入点值得关注!
05月19日
赵海鹰
中国人民解放军联勤保障部队第九八二医院 | 肿瘤内科
好好学习天天向上
05月18日
李娟
六安市人民医院 | 病理科
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