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【遇见MET】周清华教授：聚焦MET靶点，推动非小细胞肺癌诊疗精准化

05月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

MET是当下非小细胞肺癌领域的热门研究靶点之一，近年来各种新进展、新理念层出不穷。自2020年FDA批准首个特异性MET抑制剂上市后，MET领域进入精准治疗的时代。高选择性靶向药极大的改善了MET异常晚期肺癌的患者生存预后，推动了临床诊疗实践的变革。“遇见MET”系列访谈系统整理MET常见问题，特邀全国TOP大咖详细解答，最终将汇编成册，以便中青年医师查找并系统了解MET领域知识。本期特邀四川大学华西医院周清华教授接受专访，介绍MET异常的类型及其发生率，解读不同MET异常类型的临床指导意义，为MET异常NSCLC的精准诊疗提供参考。

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周清华教授

外科学、肿瘤学教授，博士生导师

四川大学华西医院肺癌中心主任、肺癌研究所所长
天津医科大学原副校长、天津医科大学总医院原院长
天津市肺癌研究所原所长、天津市肺癌转移重点实验室主任
中国抗癌协会肺癌专委会原主任委员
中国抗癌协会肿瘤转移专委会名誉主任委员
中央干部保健委员会保健会诊专家
中国卫健委肺癌早诊早治专家组组长
国际肺癌筛查和早诊早治专家组专家
国务院特殊津贴专家
国际肿瘤转移学会学术委员会委员
美国NIH肺癌早诊标志物专家组专家
美国NIH- EDRN 肺癌专家组专家
《Thoracic Cancer》主编
《中国肺癌杂志》主编
“中国十大医学泰斗”获得者

MET异常有几种类型？发生率为多少？

周清华教授：MET异常主要有3种类型：MET14外显子跳跃突变、MET基因扩增、MET蛋白过表达。MET14外显子跳跃突变是目前MET异常中最明确的肿瘤驱动变异，它是由于MET基因在转录过程中外显子14的缺失造成的。这种跳跃突变导致MET受体蛋白的泛素化障碍及降解率减低，引起下游信号的持续激活从而促进癌细胞生长和转移。MET14外显子跳跃突变在NSCLC中的发生率约为3%，在东方人群中，这一比例可能略高于西方人群。

MET基因扩增指MET基因的拷贝数增加，可进而导致细胞内MET蛋白的过度表达。MET扩增又分为原发扩增和继发扩增，原发MET扩增发生率约为1%～5%；继发MET扩增更为常见，是EGFR-TKI最主要的旁路激活耐药机制，尤其在3代EGFR-TKI耐药中更为多见。奥希替尼一线治疗耐药后出现MET扩增的比率约占7%~15%。

MET蛋白过表达指细胞膜表面MET受体增加，HGF敏感性增加，进而导致MET通路的异常活化。MET蛋白过表达可由基因变异导致，也可在没有MET扩增、突变或融合等基因改变驱动的情况下发生。其发生率较高，既往文献报道22%~75%。

除此之外，还有MET基因融合、其他MET基因点突变（主要是激酶区突变）等，但发生率较低。
不同的MET异常类型在NSCLC患者中可以单独出现，也可同时出现。比如MET14外显子跳跃突变同时合并MET扩增的发生率可达15%~20%。

不同MET异常类型的临床指导意义？

周清华教授：MET14外显子跳跃突变是MET异常中最明确的致癌驱动突变，是NSCLC的必检基因突变之一，是NSCLC可成药的靶点之一。目前国内外已经有多种特异性MET抑制剂获批用于治疗MET14外显子跳跃突变NSCLC，包括卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、谷美替尼等。NCCN指南优先推荐卡马替尼和特泊替尼用于MET14外显子跳跃突变NSCLC的一线治疗，CSCO指南也将特异性MET-TKI写为推荐治疗。特异性MET-TKI相较于既往包括化疗、免疫治疗在内的系统治疗，有着更优越的临床疗效和安全性，是MET14外显子跳跃突变NSCLC的首选治疗方案。

高拷贝数的MET扩增被认为具有致癌驱动性。在多项前瞻性临床研究中观察到MET扩增水平或基因拷贝数较高的癌症患者从MET靶向治疗中获益增加。但目前对MET扩增的阈值尚未统一意见。MET扩增可作为原发驱动变异，也可作为继发驱动变异，多为靶向治疗后的获得性耐药扩增。

从最早的卡马替尼联合吉非替尼开始尝试探索联合用药治疗EGFR-TKI继发MET扩增后，近几年越来越多MET-TKI+EGFR-TKI的联合方案也都验证了治疗继发MET扩增的有效性。中国人群EGFR突变率远高于欧洲人群，继发MET扩增作为EGFR-TKI最主要的旁路激活耐药机制，应及时进行检测并给予对应的治疗，能有效的克服耐药，延长患者的生存获益。在临床实践中，一旦发现TKI治疗效果不佳，应及时进行二次基因检测，这将有助于及早发现MET扩增等继发性耐药基因，进而通过联合使用TKI药物，延长治疗的有效性和患者的生存期。

目前，MET蛋白过表达的临床指导意义仍在探索中，多用于患者的筛选。既往研究显示，当免疫组化+++时，对MET抑制剂的应答较好。这些MET异常对于指导患者的个体化治疗和预后评估具有重要意义。因此应尽早检测、精准检测，并根据检测结果给予相应的靶向治疗，让患者从精准治疗中取得最大获益。

责任编辑： tengy
排版编辑：winnie