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陈曙平教授：Dara-KRd四药联合方案对未进行ASCT的NDMM患者显示出一定的疗效和安全性

05月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

自体造血干细胞移植（ASCT）是多发性骨髓瘤（MM）的标准治疗策略之一，研究报道ASCT可延长患者的无进展生存期（PFS）。新药时代下，MM患者面临着更多的选择，因此，ASCT治疗地位如何也有一些探讨。2023 ASH大会上报告了一项达雷妥尤单抗联合卡非佐米、来那度胺、地塞米松（D-KRd）治疗未进行ASCT的新诊断MM（NDMM）2期试验的最终分析数据（同期发表于Blood杂志），研究结果显示，无论患者是否符合移植条件，D-KRd方案治疗NDMM的安全性及耐受性均良好。本文特邀中南大学湘雅医院陈曙平教授就本研究中对于NDMM患者，D-KRd四药联合方案应用的可能性进行解读，详情如下。

研究介绍

既往的一项试验表明，在未进行ASCT的NDMM患者中，接受D-KRd治疗8个周期内可使最小残留病灶（MRD）阴性率达到71%（10-5的阈值）。高危细胞遗传学异常（HRCA）为0、1或2+的患者中，D-KRd联合ASCT的MRD阴性率为71%（10-6的阈值），3年PFS率分别为88%、79%和50%。在这项2期研究中，评估了在不进行ASCT的情况下对NDMM患者进行24个周期D-KRd治疗的安全性和有效性。

研究结果

既往接受过最多一个周期治疗的NDMM患者无论是否适合ASCT均被纳入研究。患者按计划接受24个周期的D-KRd治疗。通过NGS技术进行MRD检测，在第8（C8）、C12和C24周期结束时，检测MRD（灵敏度<10^-6）。此外，还使用MALDI和液相色谱法（LCMS）对外周血样本进行了质谱分析（MS）。主要研究终点是C8结束时严格意义的完全缓解（sCR）和/或MRD阴性（<10-⁵）的发生率；假设D-KRd组有>50%的患者达到主要终点，而KRd组仅有30%的患者达到主要终点（85% power，单臂α=0.10）。

研究结果

从2019年3月至2022年1月，共有42例患者入组。中位年龄为58岁（39~79岁）。13例（31%）为黑人，5例（12%）为西班牙裔。57%（24/42）的患者具有HRCA（t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、+1q、del17p）；24%（10/24）的患者有2+ HRCA。34例患者（81%）进行了干细胞采集，这些患者全部使用了普乐沙福（中位产量为8.91×10⁶ CD34+/kg）。

40例患者（95%）在C8时可进行主要终点评估。2例患者因与治疗无关的原因在C8前退出。C8时，有32例患者（80%）的MRD可评估。sCR和/或MRD阴性率（<10^-5）为75%（30/40例）。C8时10^-5阈值下的MRD阴性率为63%（20/32例），10^-6时阈值下为38%（12/32）。

随着时间的推移，缓解加深。以C8为分界时间点，分别有1/12（8%）和6/20（30%）例患者在10^-5和10^-6阈值下从MRD阳性转为后续的MRD阴性，10^-5时的最佳MRD阴性率为66%（21/32），10-6时为56%（18/32）。

11例患者（26%）的10-5 MRD阴性持续时间超过12个月；6例患者距离首次MRD阴性结果不足1年。C8期的总体缓解率（ORR）为95%（38/40），其中sCR率为68%（27例），≥VGPR率为95%（38例），2例患者发生PD。
在39例外周血质谱可评估的患者中，C8后的MALDI阴性率为56%（22/39），最佳缓解率为62%（24/39）。C8治疗后，LCMS阴性率为18%（7/39），最佳缓解率为31%（12/39）。
中位随访时间为27个月。21例患者（50%）完成了全部24个周期，11例患者（26%）仍在接受治疗。7例患者（17%）出现PD（6例在方案中），其中4例患者在C8达到主要终点。4例患者（10%）提前终止了方案治疗（另有2例患者因未坚持治疗）。1例患者在缓解期停止治疗后接受了ASCT。2例死亡病例，均死于治疗早期和原发性难治性疾病。

3年PFS率为85%：所有标准风险患者的3年PFS率为100%，伴有1个HRCA和≥2个HRCA的患者3年PFS率分别为92%和60%。在7例PD患者中，6例患者至少有髓外疾病（4例）、2+ HRCA（4例）或循环浆细胞（1例）中的一种。采用界标分析法，C8时的NGS和质谱状态均与PFS差异无关。3年OS为95%。

任何级别/≥3级（G3）中性粒细胞减少发生率为26%/21%，贫血发生率为59%/2%，血小板减少发生率为64%/26%。非血液学不良事件包括高血糖（76%/7%）、腹泻（71%/5%）、高血压（57%/17%）和神经病变（40%/0%）。COVID感染发生率为38%（G3：2%），上呼吸道感染发生率为45%（≥G3：+0%）。有1例患者因血栓性微血管病导致停用卡非佐米。1例患者出现G3房颤和心力衰竭。

研究结论

未行ASCT的NDMM患者接受D-KRd一线治疗，可在8个周期内诱导较高的sCR和/或MRD阴性率，达到了主要终点。MRD阴性率以及缓解深度在C8后均有所改善。这种不进行ASCT的方法导致2+ HRCA患者的PFS较低，这在进行ASCT时也能看到，但标准风险疾病和伴有1个HRCA患者的PFS非常好。

大咖点评

陈曙平

医学博士

中南大学湘雅医院血液科
湖南省健康服务业协会第一届淋巴浆细胞疾病全病程管理专业委员会委员
从事血液学临床、教学、科研工作24年
主攻方向：骨髓瘤等血液系统疾病的诊断与治疗

陈曙平教授：MM是血液系统第二大恶性肿瘤，目前仍是一种无法治愈的疾病，严重威胁人类健康。对于NDMM患者，治疗后达到MRD阴性与预后改善相关，三联或四联治疗序贯ASCT后达到MRD阴性的患者即使未接受无限期维持治疗，预后也较好。

近年来，随着蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）、单克隆抗体（mab）、CAR-T细胞治疗等创新疗法的问世，MM的治疗格局已得到显著改善。其中，卡非佐米作为新一代、非神经毒性的PI，目前已获批联合来那度胺、地塞米松（KRd）用于复发/难治性MM （RRMM）的治疗。同时，卡非佐米治疗NDMM在既往的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中也已显示出优异的疗效和良好的安全性。

本研究为我们提供了一个重要的视角，即在未进行ASCT的NDMM患者中采用D-KRd的四药联合方案作为一线治疗的可能性。研究结果表明，该治疗方案在8个周期内能够诱导较高的sCR和/或MRD阴性率，这为非移植候选患者或对ASCT有顾虑的患者提供了一个有效的治疗选择。值得注意的是，研究中观察到MRD阴性率和缓解深度在C8后均有所改善，这可能预示着长期疗效的潜力。此外，尽管2+ HRCA患者的PFS较低，但标准风险疾病和1个HRCA患者的PFS结果非常令人鼓舞。

安全性方面，尽管观察到了一些血液学和非血液学不良事件，但整体上，D-KRd方案的耐受性良好，且大多数不良事件可控。这进一步增强了该治疗方案在临床实践中的可行性。总体而言，这项研究为NDMM的治疗提供了新的见解，并可能改变我们对一线治疗方案的选择可能性。

参考文献

Derman B A, Cooperrider J H, Rosenblatt J, et al. Final Analysis of a Phase 2 Trial of Daratumumab, Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) without Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT)[J]. Blood, 2023, 142: 4747.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：guangli