结直肠癌（CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。尽管随着治疗手段的改进、新药物的使用以及分子分型的普及使得CRC患者的整体预后得到改善，但仍存在许多挑战。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种已经获批用于mCRC治疗的新型口服化疗药物，在晚期mCRC的治疗中发挥了重要作用。同时，研究者也在积极探索TAS-102与其他药物的联合应用。【肿瘤资讯】特邀倪静怡教授、潘晓芳教授、徐经芳教授、徐薇薇教授、周小宁教授与朱宇宏教授，分享2例从TAS-102联合抗血管后线治疗中获益的晚期结直肠癌的病例，供读者交流讨论。
病例一：
TAS-102联合方案，PFS获益超过1年！
病例汇报：倪静怡教授 南通市肿瘤医院
病例点评：
潘晓芳教授 淮安市第五人民医院
徐经芳教授 邳州市人民医院
南通市肿瘤医院
江苏大学临床医学本科
南通大学医学系肿瘤学硕士
南通市肿瘤医院肿瘤内科
江苏省抗癌联盟乳腺癌专业委员会委员
南通市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
南通市抗癌协会营养专业委员会委员
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：男，55岁。
主诉：直肠癌综合治疗3年余。
病史：2020年11月7日行经腹腔镜行直肠癌根治术。术后病理：直肠溃疡性中-低分化腺癌，癌组织侵及肠壁全层。判定为pT3。淋巴结总数： 3/17（+），肠管旁组织中间癌结节2枚。其中：肠管旁淋巴3/13枚、（2、3、5）淋巴结0/4枚见癌转移。肠管旁组织中间癌结节2枚。判定为：pN2a。
免疫组化：
MLH1(+),PMS2(+),MSH2(+),MSH6(+),D2-40(-),ERG(-)。
影像检查：
2020年12月4日CT：直肠癌术后肝多发转移。
2020年12月4日CT
基因检测：RAS突变。
诊断：直肠癌术后肝转移（IV期）。
2. 治疗经过
一线治疗：
患者刚开始由于经济原因拒绝靶向治疗。2020年12月4至2021年2月4日给予XELOX方案化疗5周期。C2、C4疗效评价为SD。
C2、C4疗效评价为SD
肿瘤标志物变化
C6开始加用贝伐珠单抗，同时联合XELOX化疗3周期。
后予以贝伐珠单抗联合卡培他滨口服维持治疗。
C7查CT提示疗效评价为PR，8周期XELOX后予以贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗。
2021年11月23日复查，CT提示两肺小结节较前增大。
二线治疗：
2021年11月24日、 12月16日予以贝伐珠单抗注射液+信迪利单抗+CPT-11治疗2周期。C2后（2022年1月6日）CT提示两肺结节较前增大。
二线治疗进展
三线治疗：
2022年1月8日至2022年5月9日予以信迪利单抗+CPT-11 +呋喹替尼联合治疗。2022年2月17日复查CT提示肝转移及肺转移较前缩小。
三线治疗病灶缩小
后续由于患者腹泻耐受差，未再使用伊立替康化疗，予以信迪利单抗联合呋喹替尼维持治疗。2022年8月10日复查CT提示PD。
三线治疗PD
后续治疗：
2022年8月11日至2024年1月予以信迪利单抗+呋喹替尼+TAS-102联合治疗。
2022年10月12日复查CT提示PR。
TAS-102联合治疗PR
2023年11月13日复查CT，提示肝脏转移灶较前相仿，双肺转移小结节部分较前增大。
肺部病灶进展
（左列 20222年8月10日，右列2023年11月13日）
3. 病例小结
该患者为55岁中老年男性，诊断为直肠癌术后肝转移、肺转移。经过手术以及多线系统药物治疗后取得较为显著的生存获益。目前患者生活质量可。在后线治疗中，TAS-102的联合方案获得超过1年的PFS，治疗过程中未发生严重不良反应，患者耐受良好。
淮安市第五人民医院 肿瘤科副主任
毕业于南京医科大学、从事肿瘤内科工作20余年
擅长各种恶性肿瘤化疗、放疗、内分泌、靶向及生物免疫治疗
对于晚期肿瘤患者生活质量的提高、肿瘤姑息治疗、控制癌性疼痛方面均有丰富的临床经验
邳州市人民医院 肿瘤二科主任、徐州医科大学兼职教师
徐州市抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
徐州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
徐州市肿瘤医疗质量控制中心委员
徐州市医学会肿瘤学专业委员会委员
徐州市医学会肿瘤化疗与生物治疗专业委员会委员
徐州市抗癌协会肿瘤个体化治疗专业委员会常务委员
徐州市抗癌协会神经内分泌肿瘤、胃肠间质瘤专业委员会常务委员
徐州市肿瘤内分泌专业委员会常务委员
获徐州市卫生局医学新技术引进奖一等奖
获第四届淮海科学技术奖三等奖
以第一作者发表论文十余篇
潘晓芳教授：目前TAS-102已经成为晚期CRC三线治疗的标准方案，并且已经纳入医保，药物的可及性和经济性更高。该患者从TAS-102的联合治疗中也获得了显著的生存获益，PFS超过1年。如果疾病持续进展，可尝试再次基因检测，寻找新的靶点。此外，化疗药物仍然是治疗基石，可尝试应用雷替曲塞。另外，对于满足条件的患者，也可考虑入组临床研究。
徐经芳教授：自2020年起，TAS-102就已经获CSCO指南推荐用于晚期肠癌三线治疗。随着医保降价，TAS-102的治疗将在临床中发挥更大的价值。由于优异的安全性，TAS-102非常适合老年患者、无法耐受卡培他滨化疗的患者，对于这部分患者而言也可以考虑将TAS-102的治疗前移。对于该患者后续的治疗建议，由于患者存在KRAS突变，可尝试KRAS G12C突变抑制剂治疗。
病例二：
TAS-102更小不良反应，晚期CRC患者获益更多
病例汇报：徐薇薇教授 南通市肿瘤医院
病例点评：
周小宁教授 盐城市第一人民医院
朱宇宏教授 射阳县人民医院
南通市肿瘤医院 肿瘤内科
南通市肿瘤防治专科联盟胃肠肿瘤专委会委员
南通市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
南通市抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：女，51岁。
主诉：直肠癌综合治疗5年余。
病史：2018年11月患者因：“痛伴大便性状改变”就诊。2018年12月24日本院肠镜示：距肛门17cm处，局部见菜花样新生物伴溃疡形成，局部狭窄。病理示：（乙状结肠）腺癌。基因检测：KRAS/NRAS/BRAF均为野生型。
实验室检查：
2019年1月5日静脉血清：CEA：10.15ng/ml；CA199：50.34U/ml；CA-50：29.1U/ml；CA24-2：23.6U/ml。
影像学检查：
2018年12月13日PET-CT：乙状结肠癌、直肠癌，双侧颈部、腹膜后、肠系膜及盆腔多发淋巴结转移，肝转移，双侧附件转移，两肺多发小结节，转移待排。
2019年1月25日CT：乙状结肠、直肠癌化疗后，直肠及乙状结肠局部肠壁增厚，请结合临床；肝内低密度影，直径约3.8cm，考虑转移；两侧附件软组织影，提示转移；腹膜后、肠系膜区、两侧髂血管旁及腹股沟区小淋巴结；两肺小结节，建议随访。
2019年1月25日CT
诊断：
结直肠癌IV期（cT4N+M1）。
2. 治疗经过：
转化治疗+手术治疗+一线治疗：
2018年12月17日、2019年1月7日共计予以Xelox方案化疗2周期。2019年1月28日予以西妥昔单抗+Xelox化疗1周期。
2019年2月12日复查静脉血清：CEA：5.47ng/ml；CA199：45.07U/ml；CA24-2：20.1U/ml。较前（2019年1月5日）有所下降。
2019年2月16日至4月3日予西妥昔单抗联合mFOLFOX6方案化疗4周期。
2019年4月22日外科手术：肝叶切除术（VI、VII段特殊肝段切除术）+腹腔转移结节切除术+双侧卵巢、输卵管切除术+结直肠肿瘤切除术。
术后病理：（直肠，化疗后）巨检病变区全部取材，镜下黏膜缺损伴急慢性炎症细胞浸润，部分区纤维组织增生胶原化，符合治疗后改变。未见肿瘤残留。检出肠旁淋巴结6枚，均未见癌转移（0/6）。其中4枚见治疗后反应。另见癌结节1枚。大网膜结节镜下为胶原化结节伴组织细胞沉积，符合治疗后改变。（直肠MT化疗后，肝右叶)腺癌，分化Ⅲ级，伴坏死，结合病史，符合肠腺癌肝转移。周围肝组织未见结节性肝硬化，伴脂肪变性（约20%）。（左附件)左卵巢见肠腺癌转移。左输卵管未见特殊。（右附件）右卵巢见肠腺癌转移。右输卵管未见特殊。
免疫组化（19S19663）：MLH1(+)，MSH2(+)，MSH6(+)，PMS2(+)，Her-2(90%++)，PD-L1{28-8}(肿瘤-，间质3%+），PD-L1{73-10}(肿瘤-，间质5%+），PD-L1{BP6001L}(肿瘤-，间质2%+)。
基因检测：K-ras基因第2、3、4外显子未检测到突变；B-raf基因第15外显子未检测到突变；N-ras基因第2、3、4外显子未检测到突变；PIK3CA基因第20外显子未检测到突变。
2019年5月24日继续予西妥昔单抗+mFOLFOX6化疗，出现奥沙利铂过敏（呼吸困难）。2019年6月11日至8月27日改予西妥昔单抗+FOLFIRI方案化疗6次。复查CT、MR提示病情稳定。
患者拒绝继续使用西妥昔单抗。2019年9月24日口服卡培他滨维持化疗6周期后中止。
2021年7月21日复查CT示：与2020年2月25日片比较，（1）吻合口肠壁未见异常增厚；（2）肝右叶稍低密度影范围较前相仿，考虑术后改变；（3）两肺小结节，与前相仿；（4）腹膜后淋巴结较前增多增大，右侧髂血管旁淋巴结较前稍增大，左侧髂血管旁及双侧腹股沟区小淋巴结与前相似，左锁骨上及纵隔、膈肌脚后方小淋巴结；（5）盆腔少量积液较前减少。
2021年7月29日至10月29日西妥昔单抗联合FOLFIRI方案化疗6次。2021年12月1日复查CT示病情稳定。
患者要求缩短住院时间，2021年12月4日、2022年1月3日、2022年1月28日改予西妥昔单抗+伊立替康+雷替曲塞化疗。
患者拒绝两药化疗。2022年3月1日至2022年11月29日改予西妥昔单抗+卡培他滨化疗。
患者2023年1月出现腰背痛。
2023年1月3日CT：与2022年9月20日片比较，（1）吻合口肠壁未见异常增厚；（2）肝右叶稍低密度影范围较前相仿，考虑术后改变；（3）两肺小结节，较前增多；（4）后腹膜淋巴结较前稍增大，左侧锁骨上、纵隔、膈肌脚后方、两侧髂血管旁及两侧腹股沟淋巴结均与前相似。
2023年1月3日CT
2023年1月5日至2023年7月22日予西妥昔单抗+伊立替康+雷替曲塞方案8周期。患者腰痛症状一度缓解，消化道副反应明显，最佳疗效稳定。患者抗拒静脉化疗。
2023年8月14日 CT：直肠癌肝转移术后，与2023年6月6日片比较，（1）吻合口肠壁未见异常增厚；（2）肝右叶稍低密度影范围较前相仿，考虑术后改变；（3）两肺多发小结节，较前增大，考虑转移；（4）后腹膜、两侧颈部、左侧锁骨上、纵隔、膈肌脚后方、两侧髂血管旁及两侧腹股沟淋巴结，均与前相似。
二线治疗：
2023年8月15日至2023年12月21日改予贝伐珠单抗+替吉奥化疗6周期。期间定期疗效评价，最佳疗效稳定。不良反应：手足综合症（2-3级），指（趾）关节，手掌和足底，肿胀，破溃，疼痛。予积极对症处理，患者日常生活受到明显影响。
2023年12月20日 CT：肝右叶稍低密度影范围较前缩小，考虑术后改变；两肺多发转移，较前增大，增多；（3）后腹膜、两侧颈部、左侧锁骨上、纵隔、膈肌脚后方、两侧髂血管旁及两侧腹股沟淋巴结，均与前相似。
三线治疗：
2024年1月12日开始改以贝伐珠单抗联合TAS-102。2024年4月16日开始第5周期治疗。CT疗效评价SD。该治疗方案患者无明显副反应。患者日常生活不需要他人照顾。
3. 病例小结：
该患者为中老年女性，诊断为乙状结肠癌伴肝、肺转移。化疗3周期后接受肿瘤根治术。术后规范应用系统药物治疗。患者静脉化疗耐受性差，不良反应明显，导致治疗依从性差。三线治疗采用贝伐珠单抗联合TAS-102治疗，耐受性良好，病灶稳定，治疗仍在持续中。目前，患者OS已经接近6年。
盐城市第一人民医院肿瘤科主任医师、硕士
江苏省中医药学会肿瘤专业委员会委员
盐城市抗癌协会第一届肿瘤免疫治疗专业委员会委员
盐城市营养学会常务理事
盐城市营养学会肿瘤营养专业委员会主任委员
从事肿瘤内科临床和科研工作二十余年
以第一作者发表核心期刊论文十余篇
熟悉肿瘤的诊断与日间化疗
擅长各种肿瘤的中西医结合治疗与营养治疗
射阳县人民医院肿瘤治疗中心副主任、放疗科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）会员
盐城市医学会放射肿瘤学分会委员
盐城市抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
盐城市抗癌协会肿瘤放疗专业委员会委员
盐城市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
盐城市抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会委员
周小宁教授：该患者治疗过程中，药物的使用非常合理，联合治疗方案的选择也体现出团队的治疗水平。尤其是TAS-102联合贝伐珠单抗的组合，兼顾了疗效和安全性。既往患者在静脉化疗和两药化疗中出现了一些不良反应，尤其是替吉奥的治疗。而TAS-102的不良反应较少，患者完全可以耐受，日常生活可以自理。目前晚期肠癌的治疗相较于其他消化道肿瘤而言，似乎更为成熟。TAS-102等药物的出现和使用，为医患双方带来了更多信心。如果患者再次出现疾病进展，可尝试使用既往未曾使用过的药物，也可以尝试免疫治疗。
朱宇宏教授：该患者经过转化治疗后，手术实现了R0切除，术后的系统药物治疗也体现出整个团队强大的的综合治疗水平。在肠癌切除术的同时，患者还接受了肝脏转移灶切除术。对于有条件的肠癌肝转移患者，也可以尝试肝脏局部放疗、TACE等治疗手段。该例患者在后线治疗时，从TAS-102联合贝伐珠单抗的治疗中获益明显，尤其是患者可维持正常的生活质量。除此之外，后线治疗也可以尝试瑞戈非尼联合免疫、呋喹替尼联合信迪利单抗等等。
总结
从肠癌治疗目标出发，TAS-102兼顾疗效和安全性
TAS-102作为一类新型5-FU类化疗药物，可以在mCRC的治疗中单药或尝试联合使用，此前在与贝伐珠单抗的联合临床探索中取得了很好的疗效。SUNLIGHT研究中贝伐珠单抗+TAS-102取得了10.3个月的中位OS，目前该方案也已经被《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南（2024版）》推荐为三线治疗的I级推荐[1]。病例2的患者三线应用“SUNLIGHT”方案，耐受性良好，未出现前线治疗过程中发生的严重的手足皮肤综合征，患者可实现生活自理。目前已用药第5个周期，病灶稳定，治疗仍在持续。
在与抗血管药物的联用中，TAS-102同样表现出色。中山大学附属第一医院彭建军教授牵头开展了前瞻性、单中心、单臂、II期临床研究(NCT05004831)，该研究旨在探索TAS-102联合TKI呋喹替尼治疗既往经标准治疗的mCRC的疗效和安全性，该研究主要研究终点为PFS，次要研究终点包括OS、ORR、DCR和安全性。从研究者披露的中期数据（非公开披露）来看，该联合方案的中位PFS已经超过6个月，安全性良好。病例1的患者在后线治疗中也尝试了TAS-102联合呋喹替尼的方案，用药2个月即实现PR，PFS现已超过1年。侧面反映出该方案的巨大潜力。期待最终研究结果的披露。
[1] CSCO 结直肠癌诊疗指南（2024版）
[2] Wang X, Li Z, Sha D, et al. Efficacy and safety of regorafenib plus biweekly TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer (REGTAS): A multicenter single-arm phase II trial[J]. 2023.
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