免疫治疗已经在晚期食管鳞癌患者获得一线、二线适应症，并且已有药物进入医保。那么针对局部晚期食管鳞癌患者目前的研发如何？是否能够像晚期一样获得广泛应用？【肿瘤资讯】特别邀请到中科大附一院钱东教授，就局晚期食管鳞癌患者的免疫研究现状及未来发展分享自己的观点。
本期特邀专家—钱东 教授
中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）
肿瘤放疗科主任
中国抗癌协会放疗分会委员；青年理事会理事
中华医学会放疗分会青年学组委员
中国医师协会放疗分会青委
中国研究型医院学会放疗分会委员
安徽省医学会放射肿瘤学分会委员兼学术秘书
安徽省医学会肿瘤学分会委员
安徽省抗癌协会食管癌专委会常务委员
安徽省抗癌协会肺癌专委会委员
安徽省临床肿瘤学会免疫治疗专委会常务委员
安徽省第一届卫生健康杰出人才
天津市131创新人才
主持国家自然科学基金项目3项，作为独立PI或分中心PI在研临床试验15项
近5年以第一作者及通讯作者发表中英论文近20篇，累计影响因子150分
免疫治疗在晚期食管鳞癌患者中屡获捷报
钱东教授：食管癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤之一，是大家非常关切的癌种。国内外食管癌的特点有所差异，主要体现在国内食管鳞癌占大多数，而国外则比例偏低。鳞癌的治疗有很多特别之处。特别是进入免疫治疗时代之后，鳞癌成为免疫治疗的“热土”。国际上开展了很多相关研究，随着国内新药研发的投入增加，国内研究也在国际上具有更为重要的影响力。如今免疫治疗药物——研究比较成熟的PD-1和PD-L1抑制剂已在晚期食管癌中获得广泛的应用。目前已有帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗等药物分别获批一线二线适应症，并且多个药物已经被纳入医保，给国内老百姓带来很多的便利。
药物研发的思路往往是首先探讨二线的疗效，然后拓展到一线。免疫治疗药物也是这样。下面我将以替雷利珠单抗开展的RATIONALE-302研究来讲解免疫治疗药物的研发历程。其实RATIONALE-302比较具有代表性，这是国内自主研发的PD-1抑制剂对比化疗二线化疗治疗晚期食管鳞癌（ESCC）的全球化、多中心、Ⅲ期临床研究。因为该研究在国际设立试验中心，因此它具有非常大的国际影响力。该研究纳入了一线治疗进展的晚期ESCC患者，将患者按照1：1比例随机分配至替雷利珠单抗或研究者选定的二线化疗方案组。主要终点是ITT人群的总生存期。RATIONALE-302的数据显示，在全人群中，替雷利珠单抗对比化疗显著改善了患者的总生存（8.6个月 vs. 6.3个月），降低了30%的死亡风险，具有统计学差异[1]。基于该研究，替雷利珠单抗获批晚期食管鳞癌二线治疗适应症，并进入医保。除了替雷利珠单抗外，卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等也已经获批了晚期食管鳞癌的二线治疗。
针对晚期食管鳞癌的一线治疗，对比免疫治疗单药，免疫联合化疗是更常用的治疗策略，并且已成为标准治疗。仍以替雷利珠单抗为例，在其Ⅲ期临床研究RATIONALE-306研究中，针对既往未接受过全身治疗的不可切除局部晚期复发或转移性ESCC患者，替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗的治疗模式，显著延长了中位OS。中位OS达到了17.3个月，中位PFS也同样得到改善[2]。
放疗调控免疫微环境，促使免疫系统更好地捕获肿瘤细胞
钱东教授：近些年来免疫治疗的热度很高，而且对于多数肿瘤已经成为一种标准治疗。免疫治疗能够发挥作用是因为肿瘤在发展的过程中逃脱了免疫监视。然而有些实体瘤属于“冷肿瘤”。这类肿瘤存在免疫抑制的微环境，T细胞浸润较低，对免疫治疗的疗效不佳，也被称为“免疫荒漠”。
放疗作为一种局部的治疗手段，很有可能通过调控肿瘤的免疫微环境，使其变成“热肿瘤”，促进T细胞的浸润。一方面，放疗能够诱导机体产生ICD（免疫原性细胞坏死）效应，从而杀伤肿瘤，释放肿瘤抗原，激活更多的T细胞。另外一方面，放疗改善免疫环境，让T细胞更容易进入到肿瘤细胞里面。这两方面双管齐下，促进免疫治疗更好地发挥作用。
未来同步放化疗联合免疫治疗有望成为局晚期ESCC的治疗选择
钱东教授：对于不可切除的局晚期ESCC，同步放化疗仍是标准治疗策略。一些小样本的探索性研究显示，同步放化疗联合免疫或同步放化疗后巩固免疫治疗可以改善患者的生存。有研究显示，2年的生存率达到70%左右[3,4]。这个结果对比同步放化疗是有明显的提升，让我们看到了希望。此外，毒副反应是大家关注的一个关键问题。如果放化疗方案设计合理，并且选择合适的患者人群，毒副反应发生率比较低，严重的毒副反应发生率其实也不高。食管漏、放射性肺炎或免疫性肺炎发生率没有明显的提升。因此，我们希望在多中心、大样本研究中对放化疗联合免疫治疗进行探索。目前在全球针对不可切除局部晚期食管鳞癌或食管癌，正在开展多项中心RCT。这些研究探讨的治疗模式比较多样化，其中包括同步放化疗同时使用免疫治疗、同步放化疗之后使用免疫治疗进行维持或是同步放化疗之后，在免疫治疗维持阶段，再加上一个靶向药。相信今后几年会陆续报道出这些研究的结果。局部晚期食管鳞癌患者对免疫治疗的反应较好，对放射治疗也比较敏感。因此，两者的联合可能会给食管鳞癌患者带来更多的生存获益。随着这些结果的公布，未来同步放化疗联合免疫治疗可能会成为新的标准治疗模式。
适当“排兵布阵”给予患者更多安全保障
钱东教授：免疫和放疗诱导的不良反应机制存在重叠，这也就是二者联合可能会增加不良反应的原因。所以我们必须评估其安全性，从而保证患者的获益。所以在整个治疗过程中，应该积极地评估患者的风险因素，预判或降低并发症所带来的风险。在制定放疗计划时，需要尽量降低正常组织的损伤，避免不可预知的严重不良反应的出现。常见的食管癌放疗、免疫治疗并发症，包括食管瘘、大出血、肺损伤（即常说的放射性肺炎或者免疫性肺炎），还有需密切关注的心脏损伤情况[5-7]。
食管瘘的发生率与肿瘤外侵程度密切相关，随肿瘤侵犯气管大血管、肿瘤坏死明显等危险因素增加而增加。为了降低食管瘘等严重并发症的发生，对放疗前的评估是非常重要的。如果评估为高风险的患者，我们要适当降低治疗强度，或改变治疗方法的“排兵布阵”。比如在治疗前通过各种手段监测患者的病情，包括深溃疡、肿瘤坏死比较明显或肿瘤侵犯血管周边的气管等。这样的患者往往会采取先做化疗联合免疫治疗，甚至是降低强度的化疗联合免疫治疗。因为对于晚期食管鳞癌来说，一线化免的有效率高，所以大多数患者能从这样一种相对不是那么强的治疗模式中获得肿瘤的缩小或消退。之后患者再使用放射治疗，安全性会有大幅的提高[5-7]。
放射性肺损伤也是胸部放疗最常见的并发症。现在立体定向放疗或精准放疗发展地比较好。例如质子放疗具有独特的“定点爆破”能力，即使是光子放疗也可以把剂量限制在非常小的程度。尽量避免让心脏的正常组织、气管、肺部接受射线，使射线聚焦在肿瘤上，降低对周边正常组织器官的损害[5-7]。
当然，食管癌患者的营养状态往往不好，所以全程的营养干预，包括对患者体重的监测，体外营养、体内营养的支持，可能是非常重要的。如果在营养支持充足的情况下，适当调整治疗模式，往往给患者的安全性带来更大的保证[5-7]。
总体来说，治疗前评估患者的风险，综合临床参数来制定有效的治疗方案，这是很重要的。还可以通过多种措施来提高安全性。第一，通过优化放疗计划的设计，降低对周边正常组织器官的损害。第二，可以做大量试验来研究如何调整放疗的剂量分割模式来使患者获益。第三，可以调整放疗剂量。第四，对靶区范围进行调整。目前临床上采用精准多模态影像来甄别出肿瘤精确位置，对肿瘤进行精准打击，不照射正常的淋巴结引流区。累及野照射会进一步减小靶区，带来更多的安全保障[5-7]。
不断的优化是同步放化疗联合免疫治疗持续前进的“脚步”
钱东教授：一是针对免疫治疗介入时机的探讨。在放疗前做免疫治疗，放疗同步做免疫治疗，还是在放疗后的不同时刻加入免疫治疗，可能都会影响到患者的生存获益以及安全性。目前一些研究采取了免疫同步放化疗的模式，例如替雷利珠单抗的RATIONALE-311研究，卡瑞利珠单抗也有类似研究。根据目前的经验来看，在充分评估和管理患者病情的基础上，同步放化免也是安全的。当然高风险患者可能会采取序贯的模式。比如先做同步放化疗，再使用免疫治疗进行巩固。当然最终还要根据患者的具体情况来进行个体化治疗[5-7]。
二是获益人群的筛选也是非常重要的。通过某些生物标志物包括临床参数去建立综合的预测模型，是优化这种综合治疗模式的思路。比如PD-L1的表达在晚期食管癌中已经成为非常好的生物标志物。食管癌尤其是局部晚期食管癌往往会采用手术、联合放化免等综合治疗手段。但是需要注意区分，例如哪些患者可省去放疗，通过化疗和免疫治疗即可获得好的疗效？哪些患者可以接受放化疗而不用手术？这都是值得探讨的课题。目前我们没有合适的标志物将这些患者进行区分。在生物标志物的研究上面我们需要进行大量的工作[5-7]。
[1] Shen L, Kato K, Kim S B, et al. Tislelizumab versus chemotherapy as second-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-302): a randomized phase III study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(26): 3065.
[2] Yoon H, Kato K, Raymond E, et al. LBA-1 RATIONALE-306: Randomized, global, placebo-controlled, double-blind phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC)[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S375.
[3] Zhang W, Yan C, Zhang T, et al. Addition of camrelizumab to docetaxel, cisplatin, and radiation therapy in patients with locally advanced esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b study[J]. Oncoimmunology, 2021, 10(1): 1971418.
[4] Zhu Y, Wen J, Li Q, et al. Toripalimab combined with definitive chemoradiotherapy in locally advanced oesophageal squamous cell carcinoma (EC-CRT-001): a single-arm, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2023, 24(4): 371-382.
[5] 中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会等. 食管癌放疗联合免疫治疗专家共识(2023年版). 中华放射医学与防护杂志.2023,43(8):575-587.
[6] 中国肿瘤临床学会（CSCO）.食管癌诊疗指南2023
[7] NCCN Guideline. Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers. Version1.2024.
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